Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Introductie

Het doel van intrapartum foetale bewaking is het opsporen van de foetus met risico op neonatale en lange termijn schade als gevolg van asfyxie. Alhoewel een positief effect van cardiotocografie (CTG) op de neonatale uitkomst nooit aangetoond is, wordt deze methode met dit doel op grote schaal toegepast. Bewaking met alleen het CTG leidt tot een significante stijging van het aantal instrumentele bevallingen, maar toevoeging van het microbloedonderzoek (MBO) lijkt dit te voorkomen. Uitvoeren van het MBO vergt echter expertise, is invasief, moet herhaald worden bij een persisterend abnormaal CTG en garandeert ondanks dat niet de preventie van asfyxie. Bewaking met het relatief nieuwe ST-analyse van het foetale electrocardiogram (ECG), leidt mogelijk tot verbetering van de neonatale uitkomst.

Deze studie had als doel het kwantificeren van de (kosten)effectiviteit van intrapartum foetale bewaking met behulp van ST-analyse van het foetale ECG bij vrouwen met een hoogrisico zwangerschap van een a terme eenling in hoofdligging.

 

Patienten en Methoden

Een multicenter gerandomiseerde klinische trial werd uitgevoerd bij vrouwen durante partu met een hoogrisico aterme eenling zwangerschap in hoofdligging. Deelneemsters werden gerandomiseerd voor bewaking met het CTG plus ST-analyse van het foetale ECG (index groep) of het CTG zonder ST-analyse (controle groep). Er golden strikte voorwaarden voor het verrichten van MBO’s. De primaire uitkomst was metabole acidose gedefinieerd als een arteriele navelstreng pH lager dan 7.05 met een basentekort berekend in de extracellulaire vloeistof (BDecv) hoger dan 12 mmol/L.

Een secundaire uitkomst was metabole acidose gedefinieerd als een arteriele navelstreng pH lager dan 7.05 met een basentekort berekend in bloed (BDbloed) hoger dan 12 mmol/L. Overige secundaire uitkomsten waren het aantal pasgeborenen met een Apgar score lager dan vier en zeven na een en tien minuten respectievelijk, het totaal aantal neonatale opnames en opnames op een neonatale intensive care afdeling (NICU), het aantal pasgeborenen met matige tot ernstige hypoxisch ischemische encefalopathie (HIE) volgens Sarnat, het aantal instrumentele bevallingen, het aantal bevallingen met MBO en kosten.

In totaal moesten er 5200 vrouwen gerandomiseerd worden om het risico op metabole acidose (gebaseerd op BDecv) te laten dalen van 3.5 naar 2.1%. Het probleem van missende waarden in de data werd opgelost door het toepassen van multipele imputatie. De analyses werden verricht volgens het intention-to-treat principe. Relatief risico’s (RR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) werden geschat, gecorrigeerd voor de gestratificeerde randomisatie voor centrum en pariteit. Incrementele kosteneffectiviteits ratio’s (ICER) werden berekend door het verschil in kosten te delen door het verschil in effectiviteit (percentage voorkomen gevallen van metabole acidose).

 

Resultaten

In de periode januari 2006 tot en met juli 2008 werden er 5681 vrouwen gerandomiseerd. Gedurende de trial bleek dat de data van navelstrenggassen in 20% (in plaats van de vooronderstelde 10%) van de gevallen incompleet waren. Om die reden werd de trial uitgebreid tot randomisatie van 5681 vrouwen, een beslissing die voorafgaand aan het vergelijken van groepen gemaakt werd.

2832 vrouwen werden gerandomiseerd voor de index en 2849 voor de controle groep. Na randomisatie werden 14 vrouwen geëxcludeerd (vijf in de index en negen in de controle groep), omdat ze niet aan de inclusie criteria voldeden. Data van 5667 (2827 in de index en 2840 in de controle groep) vrouwen werden geanalyseerd volgens het intention-to-treat principe.

Het MBO percentage in de index groep was 10.6% vergeleken met 20.4% in de controle groep (RR 0.52; 95% BI 0.46 tot 0.60). De incidentie van de primaire uitkomst was 0.7% in de index versus 1.1% in de controle groep (RR 0.70; 95% BI 0.38 tot 1.28). Indien metabole acidose werd geanalyseerd gebaseerd op pH en BDbloed, waren de respectievelijke incidenties 1.6% en 2.6% (RR 0.63; 95% BI 0.42 tot 0.94). Het aantal instrumentele bevallingen, lage Apgar scores, neonatale opnames en pasgeborenen met matige tot ernstige HIE was vergelijkbaar tussen de groepen.

Per bevalling waren de gemiddelde kosten voor bewaking met CTG plus ST-analyse €29 (95% BI - € 9 tot € 77) hoger dan voor bewaking met alleen het CTG. De incrementele kosten van CTG plus ST-analyse om één geval van metabole acidose te voorkomen waren €7.250 en het benodigd aantal te bewaken vrouwen (‘number needed to treat’) was 250.

 

Conclusies

Toevoeging van ST-analyse van het foetale ECG aan bewaking met het CTG durante partu reduceert het aantal pasgeborenen met (metabole) acidose, zonder een effect op de Apgar scores, neonatale opnames, matige tot ernstige HIE of instrumentele bevallingen. Bewaking door middel van ST-analyse van het foetale ECG lijkt een kosteneffectieve strategie te zijn.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

RESULTATEN

Patienten

2832 vrouwen werden gerandomiseerd voor intrapartum foetale bewaking door middel van ST-analyse van het foetale electrocardiogram (ECG) (index groep) en 2849 voor bewaking door middel van alleen het CTG (controle groep). Na randomisatie werden er 14 vrouwen geëxcludeerd (vijf in index en negen in de controle groep), omdat ze niet aan de inclusiecriteria bleken te voldoen. Data van 5667 vrouwen (2827 in de index en 2840 in de controle groep) werden geanalyseerd volgens het intention-to-treat principe. De algemene en obstetrische eigenschappen van deze vrouwen in beide groepen waren vergelijkbaar.

 

Primaire uitkomst

De incidentie van de primaire uitkomst gebaseerd op een pH en basentekort berekend in de extracellulaire vloeistof (BDecv) was lager in de index groep (0.7%) dan in de controle groep (1.1%) (relatief risico (RR) 0.70, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0.38 tot 1.28).

 

Secundaire uitkomsten

 

Neonatale uitkomsten

De incidentie van metabole acidose gebaseerd op een pH en basentekort berekend in bloed (BDbloed) was significant lager in de index groep vergeleken met de controle groep (1.6% versus 2.6%; RR 0.63, 95% BI 0.42 tot 0.94). De incidenties van pasgeborenen met een arteriële navelstreng pH lager dan 7.05 en 7.00 waren ook lager in de index groep (RR 0.67, 95% BI 0.46 tot 0.97 en RR 0.56, 95% BI 0.31 tot 1.01, respectievelijk).

Er waren geen verschillen tussen de groepen in het aantal pasgeboren met een lage Apgar score na 1 en 5 minuten, het totaal aantal neonatale opnames en opnames op een intensive care afdeling (NICU).

In totaal waren er vier pasgeborenen met een matige of ernstige hypoxisch ischemische encefalopathie (HIE) (0.1%). In de index groep waren er twee pasgeborenen met een Sarnat 2 score en één met een Sarnat 3 score (dit betrof ook een casus met perinatale sterfte). In de controle groep had één pasgeborene een Sarnat 2 score.

In totaal waren er vijf perinatale sterftes, waarvan er drie (één in de index en twee in de controle groep) veroorzaakt werden door een congenitale afwijking (één transpositie van de grote vaten zonder mogelijkheden voor shunting, één intracerebraal teratoom en één hypoplastisch linker hart syndroom). De overige twee sterftes vonden plaats in de index groep. Bij één van de twee sterftes werden er meerdere microbloedonderzoeken (MBO’s) verricht en waren er bij ST-analyse twee significante ST-events. Na 90 minuten uitdrijving lukte een kunstverlossing (vacuum) vanwege foetale nood niet en werd er een keizersnede verricht. Een baby met Apgar score van 0, 0 en 3 na 1, 5 en 10 minuten respectievelijk werd geboren. Een uterusruptuur bleek de oorzaak van foetale nood te zijn geweest. De pasgeborene werd opgenomen op de NICU, en overleed als gevolg van ernstige perinatale asfyxie en neonatal encefalopathie (Sarnat graad 3). In het tweede sterfte geval, werd er onmiddellijk na het aanbrengen van een schedelelectrode voor interne foetale bewaking een (pre)terminaal CTG patroon gezien, terwijl dit direct voorafgaand aan de interne bewaking normaal was. Bij een spoed keizersnede werd er een kind geboren met Apgar scores van nul na 1, 5 en 10 minuten en ernstige asfyxie. Ondanks uitgebreid onderzoek kon er geen oorzaak voor deze asfyxie vastgesteld worden.

 

Uitkomsten van de partus

In de index groep werden er minder MBO’s (10.6%) verricht dan in de controle groep (20.4%) (RR 0.52, 95% BI 0.46 tot 0.59). Het totaal aantal keizersnedes en vaginale intrumentele bevallingen was vergelijkbaar in beide groepen (RR 0.96, 95% BI 0.87 tot 1.06). In de index groep werden er iets meer instrumentele bevallingen vanwege foetale nood verricht dan in de controle groep (RR 1.10, 95% BI 0.93 tot 1.31), en iets minder instrumentele bevallingen vanwege andere indicaties (RR 0.91, 95% BI 0.81 tot 1.02).

 

Kosten

De gemiddelde kosten per patiënt in de index groep waren €1.345 (95% BI: €1.013 tot €2.115) en €1.316 (95% BI: €978 tot €2080) in de controle groep. De kosten per patient bleken in de index groep €29 (95% BI:-€9 tot €77) hoger te zijn dan in de controle groep. Dit kwam voornamelijk door de relatief duurdere STAN® apparatuur en additionele kosten voor training. De kosten gerelateerd aan spontane bevallingen en keizersnedes waren iets hoger in de index groep, terwijl kosten vanwege kunstverlossingen hoger waren in de controle groep.

Een geschat verschil in de incidentie van metabole acidose tussen de twee groepen van 0.4% ten gunste van bewaking met ST-analyse, en een gemiddeld verschil in kosten per patient van €29 ten gunste van bewaking met alleen het CTG, leveren een incrementele kosteneffectiviteits ratio (ICER) op van €7.250 per voorkomen geval van metabole acidose (primaire uitkomst).

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Voortgang studie

 

Inclusie

Er zijn 9 participerende ziekenhuizen. Door de inspanningen van de onderzoekers hebben ze een hogere inclusiesnelheid dan gepland. In januari 2007 waren er al 1800 vrouwen geincludeerd in de studie. In het 2e jaar, januari 2007-januari 2008, zijn er nog 2800 vrouwen geincludeerd, op dit moment totaal 4600 vrouwen. Zoals besproken in de vorige voortgangsrapportage is, naar aanleiding van een destijds nieuw verschenen Cochrane analyse mbt het gebruik van STAN, de power analyse aangepast, wat heeft geleid tot een nieuw beoogd aantal inclusies van 5400. Met meer dan 200 inclusies per maand zullen we dit aantal gemakkelijk bereiken voor het geplande einde van de inclusieperiode 1 september 2008.

 

Training, besprekingen en dataverzameling

Zoals besproken in de vorige voortgangsrapportage is de start van de studie voorspoedig gegaan. Na de initiele trainingsperiode, zijn opnieuw bijeenkomsten met alle participerende ziekenhuizen gepland, zowel als op locatie om verloskamerpersoneel opnieuw te trainen, op de hoogte te houden en het belang van maximale inclusie te onderschrijven. Nieuw personeel werd getrained in de STAN-techniek. De STAN combineert een visuele interpretatie van het cardiotocogram (CTG) met een automatische analyse van het foetale ECG. Veranderingen in het ST-interval van het foetale ECG kunnen hypoxie van het myocard voorpellen. Alhoewel niet verplicht om mee te werken in het STAN-onderzoek, worden artsen en verloskundigen officieel gecertificeerd tot STAN-gebruiker na het succesvol doorlopen van de STAN-training. In 2006 was ongeveer 70-75 % van alle zorgverleners gecertificeerd, op dit moment is dat bijna 90 %. Door de turn-over van verloskamerpersoneel is 100 % niet realistisch, maar we zullen tot het einde van de studie doorgaan met certificering.

De website wordt gebruikt voor web-based randomisatie en gegevensverzameling (zie www.studies-obsgyn.nl/stan). Op dit moment zijn 3800 van de 4600 registratieformulieren compleet ingevoerd. Verder kan actuele informatie over trainingen en bijeenkomsten hier gevonden worden.

Serious adverse events (SAE’s) worden gerapporteerd en de data safety monitorings comittee wordt op regelmatige basis op de hoogte gebrachte van deze SAE’s.

 

Tussentijdse analyse

Om schendingen van het protocol te monitoren en kwaliteit van de data te checken worden door de datamanager en de junior-onderzoeker regelmatig data gecontroleerd op missende en uitschietende waarden. Terugkerende problemen (zoals missende navelstrenggassen en protocol schendingen) worden uitgebreid bediscussieerd in gezamenlijke bijeenkomsten, die elke 3 maanden worden georganiseerd. Hierbij worden door de deelnemende klinieken casus gepresenteerd en wordt gediscussieerd over het gevolgde beleid m.b.t. het studieprotocol.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Publicaties

In 2007 zijn er 2 artikelen van de onderzoeksgroep gepubliceerd. Het protocol (inclusief de nieuwe power analyse) is in BMC Pregnancy and Childbirth1 gepubliceerd.

Een artikel over 3 neonaten, geboren met een ernstige metabole acidose, die werden gemonitored m.b.v. STAN, is gepubliceerd in de British Journal of Obstetrics and Gynaecology2. Deze casus vonden plaats voor het begin van de trial en laten enkele pitfalls zien tijdens het gebruik van de STAN-methode zien.

 

 

Nieuwe onderzoeksprojecten

We hebben een studie verricht naar de inter- en intra-observariatie m.b.t. de classificatie van het CTG en de beslissing om te interveniëren als de STAN richtlijnen worden gevolgd. Zes artsen classificeerden 73 STAN registraties en besloten of en wanneer ze een interventie zouden verrichten. Uit de resultaten concludeerden we dat de inter-observer overeenkomst van de classificatie van het CTG slecht was, maar dat toevoeging van de ECG-informatie (ST-analyse), vooral in geval van suboptimaal of abnormaal CTG, resulteerde in een meer gestandaardizeerde beslissing om te interveniëren. Dit manuscript is aangeboden ter publicatie.

Op dit moment bereiden we een onderzoeksvoorstel voor voor een 2-jaars follow-up van de kinderen uit de trial, die zijn geboren met een metabole acidose, Apgarscore onder 7 (na 5 minuten) of een opname op de Neonatale intensive care nodig hadden.

 

References

1. Westerhuis ME, Moons KG, van Beek E, Bijvoet SM, Drogtrop AP, van Geijn HP,

van Lith JM, Mol BW, Nijhuis JG, Oei SG, Porath MM, Rijnders RJ,

Schuitemaker NW, van der Tweel I, Visser GH, Willekes C, Kwee A. A

randomised clinical trial on cardiotocography plus fetal blood sampling versus

cardiotocography plus ST-analysis of the fetal electrocardiogram (STAN) for

intrapartum monitoring.BMC Pregnancy Childbirth. 2007 Jul 26;7:13.

2. Westerhuis MEHM, Kwee A, Van Ginkel AA, Drogtrop AP, Gyselaers JA, Visser GHA. Limitations of ST-analysis in clinical practice: three cases of intrapartum metabolic acidosis. BJOG 2007: 11:1194-201.

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

BACKGROUND: Cardiotocography (CTG) is worldwide the method for fetal surveillance during labour. However, CTG alone shows many false positive results and without fetal blood sampling (FBS) it results in an increase in operative deliveries without an improvement of fetal outcome. FBS requires additional expertise, is invasive and has often to be repeated during labour. Two RCTs have shown that a combination of CTG and non-invasive ST-analysis (of the fetal ECG) reduces the rates of metabolic acidosis and instrumental delivery. However, in both RCTs FBS was still performed in both arms, and it is therefore still unknown if the observed results were indeed due to the ST-analysis or to the use of FBS in combination with ST-analysis.

OBJECTIVE: To quantify costs and effectiveness of non-invasive monitoring (CTG + ST-analysis) as compared to normal care (CTG + FBS), in order to judge whether the ST-analysis can replace FBS.

STUDY DESIGN: Multicentre randomised controlled trial in eight hospitals.

STUDY POPULATION: Women in labour (above 36 weeks of gestation) with an indication for CTG. Interventions: Women will be randomised for fetal surveillance with CTG + FBS or CTG + ST-analysis.

OUTCOME MEASURES: Primary outcome is the incidence of metabolic acidosis (defined as pH below 7.05 and BDecf above 12 mmol/l in the umbilical cord artery). Secondary outcome measures are: instrumental delivery rate, cost-effectiveness, neonatal outcome (Apgar score, admission to a neonatal ward) and cost-effectiveness of both monitoring strategies across hospitals.

POWER/DATA-ANALYSIS: The analysis will follow the intention to treat principle. The incidence of metabolic acidosis will be compared across both groups. Assuming a reduction of metabolic acidosis from 3.5 to 1.5 %, using a two sided test with an alpha of 0.05 and a beta of 0.80, in favour of CTG + ST-analysis, 2400 women have to be randomised (1200 per group).

ECONOMIC EVALUATION: The economic evaluation is designed as cost-effectiveness analysis, i.e. the ratio of (I) incremental costs and (II) the reduced rate of metabolic acidosis, associated with the strategies is quantified.

TIME SCHEDULE: The total research period is 3 years: a start-up phase of 4 months, an inclusion period of 26 months and 6 months to realise follow-up, analysis and reporting.

 

ACHTERGROND: Het cardiotocogram (CTG) is wereldwijd de methode voor foetale bewaking durante partu. Dit heeft echter niet geleid tot enig voordeel voor de baby, en zonder microbloedonderzoek juist tot een stijging van het aantal interventies. Het MBO is echter invasief, vereist ervaring en geeft slechts een momentopname. Twee gerandomiseerde studies hebben aangetoond dat continue CTG + foetale ECG (ST-analyse) registratie het aantal interventies vanwege foetale nood en het aantal neonaten met metabole acidose significant verminderd. In deze studies werden echter MBO's verricht in beide armen, waardoor het nog steeds onduidelijk is of de resultaten het gevolg waren van de ST-analyse dan wel het verrichten van het MBO in combinatie met ST-analyse.

DOEL: Bepalen van de kosten-effectiviteit van de non-invasieve methode van foetale bewaking mbv CTG + foetale ECG tov de standaard-methode met CTG + MBO en te bepalen of de ST-analyse het MBO kan vervangen.

STUDIE-OPZET: Multicentrum gerandomiseerde studie in acht ziekenhuizen

STUDIEPOPULATIE: Alle vrouwen in partu met een indicatie voor foetale bewaking met behulp van CTG en een zwangerschapsduur boven 36 weken.

INTERVENTIE: vrouwen zullen worden gerandomiseerd voor foetale bewaking met behulp van CTG + MBO versus CTG + ST-analyse.

UITKOMSTMATEN: primaire uitkomstmaat is de incidentie van metabole acidose (gedefinieerd als pH kleiner dan 7.05 en BDecf meer dan 12 mmol/l in de navelstrengarterie). Secundaire uitkomstmaten zijn: het aantal kunstverlossingen, de kosten-effectiviteit, de neonatale uitkomst (Apgar score, opname couveuseafdeling) en de kosten-effectiviteit van de verschillende ziekenhuizen.

POWER-/DATA-ANALYSE: De analyse zal plaatsvinden volgens het intention to treat-principe. Om een reductie van metabole acidose van 3.5 naar 1.5 procent ten gunste van de strategie met ST-analyse aan te tonen moeten 2400 vrouwen (1200 per groep) worden gerandomiseerd. (tweezijdige test met alpha van 0.05 en beta van 0.80)

ECONOMISCHE EVALUATIE: De economische evaluatie is opgezet als een kosten-effectiviteitsanalyse, d.w.z. als de verhouding van (I) incrementele kosten en (II) afgenomen incidentie van metabole acidose wordt gekwantificeerd.

TIJDSCHEMA: De totale onderzoeksduur bedraagt 3 jaar: 4 maanden opstartfase, een inclusie periode van 26 maanden en een analyse- en rapportage-periode van 6 maanden.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website