Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het primaire doel van de studie is aantonen dat NT-proBNP getitreerde behandeling van hartfalen (HF) kosteneffectief leidt tot reductie van het aantal behandelingscomplicaties vergeleken met conventionele klinische behandeling. Studieopzet: Multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde trial met 1 jaar follow-up. Studie populatie: Patiënten die vanwege HF zijn gehospitaliseerd worden gerandomiseerd naar een NT-proBNP getitreerde behandelingsgroep versus een klinisch gestuurde behandelingsgroep. Indien de poliklinische NT-proBNP concentratie boven de individuele target waarde stijgt zal intensivering van de hartfalenhandeling plaatsvinden volgens een behandelalgoritme dat is gebaseerd op de Europese richtlijnen van chronisch hartfalen.

Primair eindpunt is het verschil in het aantal dagen in leven buiten het ziekenhuis. Secundaire eindpunten behelzen naast de standaard mortaliteit en morbiditeitseindpunten een kosteneffectiviteitsanalyse en een vooraf geplande subanalyse bij patiënten die in 75% van de follow-up visites een NT-proBNP concentratie hadden beneden hun individuele NT-proBNP target (de ‘On NT-poBNP target’ groep).

Resultaten: Tussen juni 2004 en september 2007 zijn in totaal 345 patiënten gerandomizeerd; 174 patiënten in de NT-proBNP geleide en 171 in de klinisch geleide behandelgroep. Patiënten waren ouderen met een gemiddelde leeftijd van 72 jaar, meer dan 40% was vrouw, en een groot gedeelte had cardiovasculaire risicofactoren zoals hypertensie en diabetes mellitus. Meer dan een derde van de populatie had hartfalen in de voorgeschiedenis en ongeveer 25% had hartfalen met een behouden linker ventrikel ejectiefractie. De mediane NT-proBNP target waarde in de NT-proBNP guided groep was 2491 pg/min. De mediane follow-up was 702 dagen (IQR: 488-730). Na een jaar follow-up had 80% van de patiënten gerandomiseerd in de NT-proBNP guided groep een NT-proBNP concentratie op of beneden de individuele target waarde. In 77% van alle poliklinische visites waarbij de NT-proBNP concentratie boven de target waarde lag is de therapie volgens protocol geïntensiveerd.

 

NT-proBNP geleide behandeling heeft echter niet geleid tot een significante verbetering van het primaire eindpunt, (mediaan aantal dagen in leven buiten het ziekenhuis 685 dagen in de NT-proBNP guided groep versus 664 dagen in de clinically guided groep). Ook bleek geen significant verschil in mortaliteit zichtbaar,(46 doden in de NT-proBNP guided groep versus 57 in de clinically guided groep). Er bleek eveneens geen verschil in alle andere eindpunten zichtbaar.

De vooraf aangekondigde subanalyse waarbij gekeken is naar verschil in eindpunten in de subgroep van patiënten die in minimaal 75% van alle poliklinische visites een NT-proBNP concentratie beneden de individuele target waarde hadden toonde wel evidente verschillen. In totaal bleken 101 van de 174 patiënten in de NT-proBNP guided groep aan dit criterium te voldoen. Deze groep (de zgn. ‘On NT-proBNP target’ groep) bleek een significant betere prognose te hebben vergeleken met patiënten waarbij de NT-proBNP concentratie structureel boven de individuele targetwaarde steeg: mediaan aantal dagen in leven buiten het ziekenhuis 721 versus 515, P<0,01, mortaliteit 11 (11%), versus 31 (47%), P<0,001. NT-proBNP geleide behandeling leidde echter niet tot meer patiënten die op of beneden hun individuele target waarde bleven gedurende follow-up.

 

Conclusies Kosten effectiviteitsanalyse

De bescheiden winst in overleving en QALYs, en de gemiddelde netto maatschappelijke investering van € 1.075 per patiënt leiden tot kosten-effectiviteitsratio’s die onder het informeel gehanteerde plafond van € 40,000 per gewonnen (voor kwaliteit gecorrigeerde) levensjaar liggen. Desalniettemin is door de grote onzekerheid die zowel de incrementele kosten als de effecten omringen de kosten-effectiviteit van NT-pro-BNP geleide behandeling twijfelachtig. Gebaseerd op de gemiddelde kosten en gezondheidsuitkomsten kan de NT-pro-BNP geleide behandeling kosten-effectief genoemd worden. Echter, door de grote onzekerheid verschaft deze studie geen afdoende bewijs om de NT-pro-BNP geleide behandeling te implementeren voor alle patiënten met hartfalen in Nederland.

 

Conclusie:

De PRIMA-studie is wereldwijd de eerste studie die het effect van behandeling van hartfalen op geleide van een individuele NT-proBNP target waarde heeft onderzocht. De PRIMA heeft geen significant verschil in primaire en secundaire uitkomstmaten laten zien tussen behandeling van hartfalen op geleide van een individuele target waarde in vergelijking met behandeling op klinische parameters alleen. Eveneens is geen klinisch signifant verschil in kosten-effectiviteit zichtbaar gebleken. De getoonde resultaten dragen bij inzicht te geven in hoe NT-proBNP in de klinische praktijk gebruikt dient te worden.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Resultaten PRIMA-studie

Tussen juni 2004 en september 2007 zijn in totaal 345 patiënten gerandomizeerd; 174 patiënten in de NT-proBNP geleide en 171 in de klinisch geleide behandelgroep. Patiënten waren ouderen met een gemiddelde leeftijd van 72 jaar, meer dan 40% was vrouw, en een groot gedeelte had cardiovasculaire risicofactoren zoals hypertensie en diabetes mellitus. Meer dan een derde van de populatie had hartfalen in de voorgeschiedenis en ongeveer 25% had hartfalen met een behouden linker ventrikel ejectiefractie. De mediane NT-proBNP target waarde in de NT-proBNP guided groep was 2491 pg/min. De mediane follow-up was 702 dagen (IQR: 488-730). Na een jaar follow-up had 80% van de patiënten gerandomiseerd in de NT-proBNP guided groep een NT-proBNP concentratie op of beneden de individuele target waarde. In 77% van alle poliklinische visites waarbij de NT-proBNP concentratie boven de target waarde lag is de therapie volgens protocol geïntensiveerd.

 

NT-proBNP geleide behandeling heeft echter niet geleid tot een significante verbetering van het primaire eindpunt, (mediaan aantal dagen in leven buiten het ziekenhuis 685 dagen in de NT-proBNP guided groep versus 664 dagen in de clinically guided groep). Ook bleek geen significant verschil in mortaliteit zichtbaar,(46 doden in de NT-proBNP guided groep versus 57 in de clinically guided groep). Er bleek eveneens geen verschil in alle andere eindpunten zichtbaar.

 

De vooraf aangekondigde subanalyse waarbij gekeken is naar verschil in eindpunten in de subgroep van patiënten die in minimaal 75% van alle poliklinische visites een NT-proBNP concentratie beneden de individuele target waarde hadden toonde wel evidente verschillen. In totaal bleken 101 van de 174 patiënten in de NT-proBNP guided groep aan dit criterium te voldoen. Deze groep (de zgn. ‘On NT-proBNP target’ groep) bleek een significant betere prognose te hebben vergeleken met patiënten waarbij de NT-proBNP concentratie structureel boven de individuele targetwaarde steeg: mediaan aantal dagen in leven buiten het ziekenhuis 721 versus 515, P<0,01, mortaliteit 11 (11%), versus 31 (47%), P<0,001. NT-proBNP geleide behandeling leidde echter niet tot meer patiënten die op of beneden hun individuele target waarde bleven gedurende follow-up.

 

Een poliklinische NT-proBNP concentratie boven de individuele NT-proBNP target waarde bleek een voorspeller voor events. Serious adverse events werden in 45% van alle gevallen voorafgegaan door een gestegen NT-proBNP concentratie, en in 64% van alle hartfalen gerelateerde events.

 

 

Resultaten Economische evaluatie

 

Volumes en kosten

De gemiddelde kosten van NT-proBNP laboratorium tests in de experimentele groep bedroegen € 305. Patiënten in de NT-proBNP geleide behandelgroep verbleven gemiddeld anderhalve dag langer in het ziekenhuis dan de patiënten in de klinisch geleide behandelgroep. De kosten geassocieerd met polikliniekbezoeken waren ongeveer gelijk in beide groepen. De patiënten in de NT-proBNP geleide behandelgroep hadden minder kosten als gevolg van diagnostische verrichtingen en interventies. Alle andere kostencategorieën waren vergelijkbaar tussen de groepen. De gemiddelde totale kosten waren € 16,502 (95% CI € 13,022 - € 21,141) voor de NT-proBNP geleide behandelgroep, en € 15,427 (95% CI € 12.,454 - € 19,240) voor de klinisch geleide behandelgroep. De incrementele kosten waren € 1.075 (95% CI - € 4,099 - € 6,818)

 

Effectiviteit

De NT-Pro-BNP geleide behandelgroep laat een klein (niet-significant) voordeel in overleving zien, zowel overall (0.035, 95% CI –0.21 tot 0.28) als buiten het ziekenhuis (0.031, 95% CI –0.22 tot 0.28). Ook de QALYs zijn iets hoger voor de NT-pro-BNP geleide behandelgroep. Voor het Britse tarief is het verschil 0.056 (95% CI –0.13 tot 0.26), voor het Nederlandse tarief zijn is dat 0.053 (95% CI –0.14 tot 0.26). Geen van deze verschillen was statistisch significant.

 

Kosten-effectiviteit

Kosten per gewonnen levensjaar

De gemiddelde netto incrementele kosten waren € 1,075 en het gemiddeld aantal gewonnen levensjaren was 0.035, oftewel 13 dagen. De incrementele kosten per gewonnen levensjaar bedroegen € 30,798. Als het plafond voor een gewonnen levensjaar € 20.000 of hoger is, ligt de kans dat NT-proBNP geleide behandeling kosten-effectief is, boven de 50%. De incrementele kosten per gewonnen levensjaar buiten het ziekenhuis kwamen op € 35.022.

 

Kosten per gewonnen QALY

Voor het Britse tarief was het verschil in QALYs 0.056, waardoor de ICER uitkomt op € 19.316 per gewonnen QALY. De kans dat NT-pro-BNP geleide behandeling kosten-effectief is ligt iets hoger dan 50% wanneer het plafond voor de aanvaardbare kosten per QALY op € 20,000 ligt. Voor het Nederlandse tarief is de situatie min of meer vergelijkbaar.

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het primaire doel van de studie is aantonen dat NT-proBNP getitreerde behandeling van hartfalen (HF) kosteneffectief leidt tot reductie van het aantal behandelingscomplicaties vergeleken met conventionele klinische behandeling.

Studieopzet: Multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde trial met 1 jaar follow-up.

Studie populatie: Patiënten die vanwege HF zijn gehospitaliseerd worden gerandomiseerd naar een NT-proBNP getitreerde behandelingsgroep versus een klinisch gestuurde behandelingsgroep. Bij de NT-proBNP gestuurde behandelingsgroep zal voor iedere poliklinische controle de NT-proBNP concentratie bekend zijn. Indien de NT-proBNP concentratie boven de individuele target waarde stijgt zal intensivering van de hartfalenhandeling plaatsvinden volgens een behandelalgoritme dat is gebaseerd op de Europese richtlijnen van chronisch hartfalen.

Uitkomstmaten: Primaire uitkomstmaten zijn aantal HF event-dagen en mortaliteit. Secundaire uitkomstmaten zijn de klinische conditie van patiënten gekwantificeerd door de HF-score, linker ventrikel ejectie fractie, bereikte NT-proBNP spiegels, kwaliteit van leven en “quality-adjusted life-yearts”.

Herziene power-analyse: De vooraf geplande interim-safety analyse heeft een event-rate van 65% laten zien. Om een relatieve event reductie van 30% te bewerkstelligen (bij P<0,05), dienen in totaal 364 patiënten geïncludeerd te worden. Naar aanleiding van de herziene, op reële events gestoelde powerberekening, is de inclusietarget verlaagd van 480 naar 364 patiënten.

Economische evaluatie: Kosteneffectiviteit en effecten van NT-proBNP getitreerde therapie zullen worden vergeleken met incrementele kosteneffectiviteit en kostenutiliteit analyses. Tijdsplanning: Na een opstartperiode van 3 maanden worden gedurende 1,5 jaar patiënten geïncludeerd. De follow-up periode bedraagt 12 maanden. Data analyse en rapportage zullen 3 maanden vergen. Gezien het tragere inclusiebeloop zal de inclusiefase 1 tot 2 maanden langer in beslag nemen, waardoor er netto een vertraging van 1 tot 2 maanden op zal treden.

 

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Een vooraf geplande interim-safety analyse liet zien dat het aantal opgetreden events veel hoger was dan verwacht (65%) en de studie dus fors over-powered zou zijn. Bij de oorspronkelijke power-berekening was uitgegaan van een jaarlijkse 20% event-rate. Deze blijkt dus ruim 3 maal hoger. Het hoge aantal events maakt de studie gevoeliger, maar de te detecteren verschillen moeten ook klinisch relevant blijven. De Steering Committee heeft ervoor gekozen om naar een hogere gevoeligheid van de studie te streven, zodat deze nu een relatieve reductie van 30% kan detecteren ipv de 50% relatieve reductie die in de eerdere powerberekening gold. Uit de power-berekening is gebleken dat, om deze relatieve reductie van 30% in events te bewerkstelligen (bij p<0,05), in totaal 364 patiënten geïncludeerd dienen te worden.

De data uit de safety analyse levert een herziene power-calculatie op die de realiteit beter lijkt te benaderen dan de berekening die vooraf aan de studie, op (te) voorzichtige aannames was gebaseerd. Dit heeft de Steering Committee ertoe gebracht de inclusietarget te stellen op 364 patiënten. Deze target zal naar alle waarschijnlijkheid in september 2007 worden behaald. Aanvankelijk was uitgegaan van een inclusiefase tot medio augustus 2007. Er zal dus een vertraging optreden van ongeveer 1-2 maanden, hetgeen zal doorwerken in de verdere tijdsplanning. Concreet betekent het dat de eerste analyses 1-2 maanden later plaats zullen vinden dan waar bij het voortgangsverslag van 2006 vanuit is gegaan.

 

Nadat de inclusieperiode is afgesloten zal maximale aandacht worden besteed aan het monitoren van de deelnemende centra ten einde de kwaliteit van de data en strikte naleving van het protocol te waarborgen. Tussentijdse monitoring suggereert dat ongeveer 90-95% van alle patienten volgens protocol worden behandeld. Belangrijkste redenen om af te zien van NT-proBNP geleide behandeling is het opstarten van dialyse de onmogelijkheid om de medicamenteuze therapie te intensiveren. Gezien de hoge leeftijd en comorbiditeit van de deelnemende patienten is dit percentage zeer hoog.

Het is van belang te vermelden dat de PRIMA-studie nu al in de internationale belangstelling staat, nog voor de resultaten bekend zijn.

Tijdens het hartfalen congres in Hamburg van de European Society of Cardiology (ESC), gehouden in juni dit jaar, bleek dat de PRIMA-studie in vergelijking met de andere (NT-pro)BNP guided treatment trials die momenteel worden uitgevoerd, duidelijk de grootste is. Ook bij het zeer recent gehouden grote cardiologie-congres van de ESC in Wenen werd door internationale sprekers die niet aan de studie verbonden zijn aangekondigd dat de PRIMA studie goed loopt en binnenkort zeer belangrijke antwoorden gaat geven. Het is dus een trial waar men zowel nationaal als internationaal met spanning naar de resultaten uitkijkt en we verwachten dan ook dat de uitkomsten veel belangstelling genereren.

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Objective: To demonstrate that NT-proBNP titrated heart failure (HF) therapy is cost-effective in increasing HF event-free follow-up compared to conventional clinically guided HF-therapy. Study design: Multicentre, randomized, controlled trial with 1 year follow-up. Study population: Patients admitted to hospital for HF are randomized to a NT-proBNP titrated treatment group versus a clinically titrated treatment group. Intervention: Concealment of NT-proBNP levels in the clinically titrated group. Outcome measures: Primary outcomes are the number of HF event- days and mortality. Secondary outcomes will be the clinical condition of patients quantified by HF score, the NT-proBNP levels achieved, quality of life, and quality-adjusted life-years. Power analysis: To demonstrate a 50 percent reduction of HF event-days, 480 patients must be randomized. Economic evaluation: Costs and effects of NT-proBNP guided therapy will be compared by incremental cost-effectiveness and costs-utility analyses. Time schedule: After a 3 month run-in period, patients will be included during 1.5 years and followed-up for 1 year. Data analysis and reporting will take 3 months.

 

Doel: Aantonen dat NT-proBNP getitreerde behandeling van hartfalen (HF) kosteneffectief leidt tot reductie van het aantal behandelingscomplicaties vergeleken met conventio- nele klinische behandeling. Studie-opzet: Multicentre, gerandomiseerde, gecontrolleerde trial met 1 jaar follow-up. Studie-populatie: Patienten die vanwege HF zijn gehospitaliseerd worden gerandomiseerd naar een NT-proBNP getitreerde behandelingsgroep versus een klinisch gestuur-de behandelingsgroep. Interventie: Maskering van NT-proBNP spiegels in de klinisch getitreerde behandelingsgroep.

Uitkomstmaten: Primaire uitkomstmaten zijn aantal HF event-

dagen en mortaliteit. Secondaire uitkomstmaten zijn de klinische conditie van patienten gekwantificeerd door de HF-score, bereikte NT-proBNP spiegels, kwaliteit van leven en 'quality-adjusted life-years'. Power-analyse: Om een 50 percent daling in HF event-dagen aan te tonen moeten 480 patienten worden gerandomiseerd. Economische evaluatie: Kosten en effecten van NT-proBNP getitreerde therapie zullen worden vergeleken met incrementele kosten-effectiviteit en kosten-utiliteits analyses. Tijdplanning: Na een startperiode van 3 maanden zullen gedurende 1.5 jaar patienten worden geincludeerd met een follow-up van 1 jaar. Data analyse en rapportage zal 3 maanden vergen.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website