Het doel van dit onderzoek was het vergelijken van de kosteneffectiviteit vanuit een maatschappelijk perspectief van drie behandel opties, abatacept, rituximab of een TNF alpha blokker, voor patiënten met reumatoïde artritis die reeds gefaald hebben op een TNF alpha blokker. Tegelijkertijd zal de studie het gebruik van deze middelen in de dagelijkse praktijk, zoals doseringen, frequentie en de patiënten populatie evalueren. In lijn met de richtlijnen voor vergoeding van dure intramurale geneesmiddelen, hebben we een pragmatische gerandomiseerde studie vuitgevoerd. Om ‘confounding by indication’ te voorkomen zullen de patiënten gerandomiseerd worden over de drie behandel opties. Daarna wordt de patiënt behandeld naar het inzicht van de behandelde reumatoloog. Patiënten werden geïncludeerd als er besloten was om de behandeling met de eerste TNF alpha blokker te stoppen vanwege ineffectiviteit of het optreden van een bijwerking. we hebben drie bewezen effectieve opties voor patiënten die gefaald hebben op een eerste TNF alpha blokker onderzocht: abatacept, rituximab of een tweede TNF alpha blokker. De belangrijkste klinische uitkomstmaat is de DAS28 op 12 maanden na start met de behandeling. Verder zijn de maatschappelijke kosten en de voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren over de eerste 12 maanden primaire uitkomstmaten. Secondaire uitkomst maten zijn de functionaliteitsvragenlijst ‘Health Assessment Questionnaire’, de beschrijvende kwaliteit van leven vragenlijst ‘Short-Form 36’, tijd tot falen op de behandeling en het percentage patiënten dat van behandeling verandert gedurende de eerste 12 maanden.
144 patienten werden gerandomiseerd naar een van de drie behandelarmen. 136 patienten zijn ook daadwerkelijk gestart met de behandeling waarop ze gerandomiseerd waren en deze zijn geevalueerd: 42 in de abatacept groep, 44 in de rituximab groep en 50 in de 2de anti-TNF groep. Er werden geen significante verschillen gezien in klinische effectiviteit tussen de drie behandel groepen. als je echter naar de kosteneffectiviteit kijkt, dan lijkt er een voordeel te zijn voor rituximab in vergelijking met zowel abatacept als een 2de anti-TNF. net zoals in de klinische effectiviteits analyse lijken er wel kleine verschillen te zijn in de QALY uitkomst van de kosteneffectiviteitsanalyse. Hoewel deze verschillen niet statistisch significant zijn, beinvloeden de kleine verschillen wel de kosteneffectiviteitsuitkomsten. Maar het grootste verschil in de kosteneffectiviteitsanalyse, wordt gemaakt door een verschil in kosten, namelijk dat rituximab goedkoper is.
1. doel: het vergelijken van de kosteneffectiviteit vanuit een maatschappelijk perspectief van drie behandel opties, abatacept, rituximab of een TNF alpha blokker, voor patiënten met reumatoïde artritis die reeds gefaald hebben op een TNF alpha blokker.
Tegelijkertijd zal de studie het gebruik van deze middelen in de dagelijkse praktijk, zoals doseringen, frequentie en de patiënten populatie evalueren.
2. studie opzet: In lijn met de in ontwikkeling zijnde richtlijnen voor vergoeding van dure intramurale geneesmiddelen, stellen we een pragmatische gerandomiseerde studie voor. Om ‘confounding by indication’ te voorkomen zullen de patiënten gerandomiseerd worden over de drie behandel opties. Daarna wordt de patiënt behandeld naar het inzicht van de behandelde reumatoloog.
3. populatie: patiënten kunnen geïncludeerd worden als de reumatoloog besloten heeft om de behandeling met de eerste TNF alpha blokker te stoppen vanwege ineffectiviteit of het optreden van een bijwerking.
4. interventie: Voor patiënten die gefaald hebben op een eerste TNF alpha blokker wegens ineffectiviteit of bijwerkingen zijn er drie bewezen effectieve opties: abatacept, rituximab of een tweede TNF alpha blokker.
5. uitkomstmaten: de primaire klinische uitkomstmaat is de DAS28 op 12 maanden na start met de behandeling. Verder zijn de maatschappelijke kosten en de voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren over de eerste 12 maanden primaire uitkomstmaten.
Secondaire uitkomst maten zijn de functionaliteitsvragenlijst ‘Health Assessment Questionnaire’, de beschrijvende kwaliteit van leven vragenlijst ‘Short-Form 36’, tijd tot falen op de behandeling en het percentage patiënten dat van behandeling verandert gedurende de eerste 12 maanden.
6. Groepsgrootteberekening: Tot op heden zijn er 101 patiënten in de studie geïncludeerd. Hiervan is 1 patiënt gestopt in verband met een gemetastaseerd carcinoom. Er gebruiken op dit moment 35 patiënten rituximab, 33 patiënten abatacept en 32 patiënten een TNF alpha blokker. Vanwege tegenvallende resultaten ten aanzien van de inclusie zouden we willen voorstellen om de groepsgrootteberekening bij te stellen. Uitgaande van een equivalentie marge van 0,4 punten op de DAS28 (in plaats van 0,3), 80% power en 10% drop-outs of missende gegevens, zijn er 44 patiënten per groep nodig (in plaats van 79) om, statistisch gezien, gelijke effectiviteit van de drie opties aan te tonen.
7. economische evaluatie: twee incrementele kosteneffectiviteitsratio’s zullen berekend worden: de extra kosten per gewonnen levensjaar en de extra kosten per punt verschil op de DAS28.
8. tijdspad: De studie zal lopen vanaf januari 2009 tot en met juni 2013. In de drie jaar zullen alle patiënten geïncludeerd worden. In totaal zal er vier jaar besteed worden aan dataverzameling, maar door de verspreide inclusie zal de follow-up tijd variëren van 1 jaar tot vier jaar. Het laatste half jaar zal besteed worden aan data-analyse en rapportage.
Interim analyse:
Er is samen met een statisticus gekeken of een interim analyse op dit moment zinvol zou zijn. Het is echter niet zinvol om op dit moment een interim analyse te doen omdat de power van de studie omlaag gaat omdat je rekening moet houden met een verhoogde alfa bij een interim analyse. (Zie “interim analysis: the alpha spending function approach, DeMets and Gordon Lan”.)
Resultaten omtrent het inclusieverloop:
Tot op heden zijn er 101 patiënten in de studie geïncludeerd. Hiervan is 1 patiënt gestopt in verband met een gemetastaseerd carcinoom. Er gebruiken op dit moment 35 patiënten rituximab, 33 patiënten abatacept en 32 patiënten een TNF alpha blokker. Figuur 1 laat de inclusie aantallen per maand zien, waaraan valt af te lezen dat die is toegenomen ten opzichte van de beginperiode van de studie. Daarmee hebben we het idee dat de actie die we het afgelopen jaar hebben ondernomen wel degelijk zin hebben. Medisch centrum in Leuven en ziekenhuisgroep Twente Almelo en Hengelo zijn toegevoegd aan de projectgroep om de inclusie te vergroten. Dit gaat tot nu toe erg goed. Ziekenhuisgroep Twente Almelo en Hengelo hebben 16 patiënten geincludeerd en medisch centrum in Leuven 9 patiënten.
Reumatologen uit alle ziekenhuizen krijgen 2-maandelijks een up-date van kandidaat patiënten op basis van de gegevens in onze database. Dit levert ook altijd een aantal te includeren patiënten op. Daarnaast geeft het ook inzicht in de redenen waarom patiënten niet geïncludeerd worden. Onderstaand overzicht geeft u een indruk van wat deze actie ons oplevert.
In de maanden januari en februari zijn er 112 potentiële kandidaten geselecteerd (DAS28 > 3,2 tijdens behandeling van de 1ste TNF alpha blokker) op basis van de database. Op dit moment weten we van deze groep kandidaten dat 43 patiënten niet in aanmerking komen voor de studie. De volgende exclusiereden zijn hiervoor gegeven:
16% contra-indicatie (IC opname, carcinoom, psychosociale problematiek, frequente infecties, comorbiditeit),
37% tijdens eerst volgende polikliniek bezoek DAS28<3.2,
15% klinisch goede responder in combinatie met een matig verhoogde DAS28,
1% DAS28 hoog door pijn of hoge VAS zonder synovitis,
1% patiënt weigert randomisatie,
15% patiënt wil niet veranderen van therapie,
15% ophogen dosering huidige TNF alpka blokker of comedicatie eerst proberen
Negen patiënten (8%) kwamen wel in aanmerking voor de studie en zijn inmiddels geïncludeerd.
De gegevens over de resterende patiënten moeten nog geleverd worden door de deelnemende centra;
voor een gedeelte betreft dit patiënten die nog moeten worden gezien tijdens de reguliere 3- of 6-maandelijkse controle visites.
Samenvatting:
1. doel: het vergelijken van de kosteneffectiviteit vanuit een maatschappelijk perspectief van drie behandel opties, abatacept, rituximab of een TNF alpha blokker, voor patiënten met reumatoïde artritis die reeds gefaald hebben op een TNF alpha blokker. Tegelijkertijd zal de studie het gebruik van deze middelen in de dagelijkse praktijk, zoals doseringen, frequentie en de patiënten populatie evalueren.
2. studie opzet: In lijn met de in ontwikkeling zijnde richtlijnen voor vergoeding van dure intramurale geneesmiddelen, stellen we een pragmatische gerandomiseerde studie voor. Om ‘confounding by indication’ te voorkomen zullen de patiënten gerandomiseerd worden over de drie behandel opties. Daarna wordt de patiënt behandeld naar het inzicht van de behandelde reumatoloog.
3. populatie: patiënten kunnen geïncludeerd worden als de reumatoloog besloten heeft om de behandeling met de eerste TNF alpha blokker stoppen vanwege ineffectiviteit of het optreden van een bijwerking.
4. interventie: Voor patiënten die gefaald hebben op een eerste TNF alpha blokker wegens ineffectiviteit of bijwerkingen zijn er drie bewezen effectieve opties: abatacept, rituximab of een tweede TNF alpha blokker.
5. uitkomstmaten: de primaire klinische uitkomstmaat is de DAS28 op 12 maanden na start met de behandeling. Verder zijn de maatschappelijke kosten en de voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren over de eerste 12 maanden primaire uitkomstmaten. Secondaire uitkomst maten zijn de functionaliteitsvragenlijst ‘Health Assessment Questionnaire’, de beschrijvende kwaliteit van leven vragenlijst ‘Short-Form 36’, tijd tot falen op de behandeling en het percentage patiënten dat van behandeling verandert gedurende de eerste 12 maanden.
6. Groepsgrootteberekening: Uitgaande van een equivalentie marge van 0.6 punten op de DAS28, 90% power en 20% drop-outs of missende gegevens, zijn er 64 patiënten per groep nodig om, statistisch gezien, gelijke effectiviteit van de drie opties aan te tonen.
7. economische evaluatie: twee incrementele kosteneffectiviteitsratio’s zullen berekend worden: de extra kosten per gewonnen levensjaar en de extra kosten per punt verschil op de DAS28.
8. tijdspad: De studie zal lopen vanaf januari 2009 tot en met december 2011. In de eerste anderhalf jaar zullen alle patiënten geïncludeerd worden. In totaal zal er twee en een half jaar besteed worden aan dataverzameling, maar door de verspreide inclusie zal de follow-up tijd variëren van 1 jaar tot 2,5 jaar. Het laatste half jaar zal besteed worden aan data-analyse en rapportage.
Summary:
1. objective(s): To compare the cost-effectiveness from a societal perspective of three treatment options, abatacept, rituximab or a anti-TNF alpha agent, for patients with rheumatoid arthritis who failed at least one anti-TNF alpha agent. Simultaneously, this study will provide data on the use of these medications in detail with regard to doses, frequencies and patient population in daily clinical practice.
2. study design: We propose, following upcoming guidelines about expensive inpatient pharmaceuticals, a pragmatic randomized trial. To prevent confounding by indication, all patients are being randomized to start treatment either with abatacept, rituximab or an anti TNF alpha agent. Thereafter, the treatment strategy will be at the discretion of the attending rheumatologist meaning that the rheumatologist is free to change treatment.
3. study population: patients are included in the study when the rheumatologist has the intention to change treatment because of failure on an anti-TNF alpha agent.
4. intervention: a treatment with abatacept, rituximab or an anti-TNF alpha agent
5. outcome measures: Primary outcomes are the DAS28 at 12 months, quality adjusted life years and societal costs over 12 months. Secondary outcomes are the health assessment questionnaire, the short-form 36, time to failure and the percentage of patients crossing over to another treatment.
6. sample size calculation / data analysis: Assuming a equivalence margin of 0.6 DAS28, 90% power and 20% drop-out, 64 patients are needed in each group to prove statistical equivalence between all treatment strategies. Analysis of covariance will be performed on all continuous outcome measures adjusting for baseline levels.
7. economic evaluation: Two types of incremental cost-effectiveness ratios will be calculated, namely the additional costs per point DAS28 reduction and the additional costs per QALY gained.
8. time schedule: This proposed study granted by ZonMw will then take place from January 2009 till December 2011. The one and a half year will be spend on an patients inclusion and data collection. Data collection will be proceeded for one other year. The last half year will be spend on data analysis and reporting of the results. At that time of analyses the minimum follow-up time will be 12 months and the maximum follow-up time will be two and a half years