Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Achtergrond:

Barrett oesofagus (BO) is een premaligne aandoening van de oesofagus. De ontwikkeling van oesofaguscarcinoom (EAC) is een stapsgewijs proces dat via BO kan leiden tot laaggradige dysplasie (LGD), hooggradige dysplasie (HGD) en uiteindelijk EAC. Het jaarlijks risico voor patiënten met BO om EAC te ontwikkelen is ongeveer 0.5%. De huidige richtlijn adviseert om bij patiënten met BO zonder dysplasie 1x per 2-3 jaar een endoscopie met biopten te verrichten en bij BO met LGD 1x per jaar. Als er sprake is van HGD of EAC wordt er endoscopische of chirurgische verwijdering van het aangedane weefsel geadviseerd. Er worden dus relatief veel, voor de patiënt belastende, endoscopieën verricht terwijl maar een klein aantal patiënten EAC zal ontwikkelen. De huidige histologische beoordeling heeft een beperkte waarde in het onderscheiden van hoog en laag risico patiënten voor het ontwikkelen van HGD/EAC. Biomarkers zouden hier mogelijk bij kunnen helpen. Het bepalen van DNA-ploïdie in biopten uit Barrett-epitheel door middel van flow cytometrie (FC) zou zo’n prognostische marker kunnen zijn.

 

Doel:

Het doel van de CYBAR-studie is om de frequentie van endoscopische follow-up bij patiënten met BO te individualiseren op basis van de FC-uitslag waardoor patiënten geïdentificeerd kunnen worden die meer frequente follow-up nodig hebben en tijdig progressie kan worden vastgesteld. Tevens kan de kosten-effectiviteit van surveillance strategieën worden vergeleken.

 

Methoden:

In totaal namen 15 ziekenhuizen deel en werden 779 patiënten geïncludeerd in de periode 2003-2004. Op basis van de index histologie werden patiënten verdeeld in een groep met BO zonder dysplasie en een groep met BO met LGD. Met behulp van DNA-ploïdie werden de groepen verder onderverdeeld in normale en afwijkende FC-uitslag. Patiënten zonder dysplasie en een normale FC-uitslag ondergingen elke 2 jaar endoscopische follow-up en patiënten zonder dysplasie en een afwijkende FC-uitslag elk jaar. Patiënten met LGD en normale FC-uitslag ondergingen elk jaar endoscopische follow-up en bij een afwijkende FC-uitslag was dit elk half jaar. Primaire uitkomstmaat was histologisch aangetoonde progressie van dysplasie, dat wil zeggen van geen dysplasie naar LGD, HGD of EAC. Secundaire uitkomstmaat was de kosten-effectiviteit. Statistische analyses werden uitgevoerd met Kaplan-Meier curves, log rank tests, en Cox regressie analyses.

 

Resultaten:

Na twee jaar follow-up, waren 69/779 (9%) van de BO patiënten lost-to-follow-up. In de groep zonder dysplasie waren 601 patiënten beschikbaar voor evaluatie waarvan 468 patiënten een normale FC-uitslag hadden en 86 een afwijkende uitslag. In de eerste groep (normale FC) ontwikkelden negen patiënten HGD/EAC en in de tweede groep (afwijkende FC) nul patiënten. In de groep met LGD waren 109 patiënten beschikbaar voor evaluatie waarvan 85 patiënten een normale FC-uitslag hadden en 16 een abnormale uitslag. In de eerste groep (normale FC) ontwikkelden tien patiënten HGD/EAC en in de tweede groep (afwijkende FC) één patiënt. Er waren geen significante verschillen wat betreft het ontwikkelen van HGD/EAC tussen de twee verschillende groepen (normale vs. afwijkende FC: p=0,18 vs. p=0,56, respectievelijk), noch was een afwijkende FC-uitslag geassocieerd met het ontwikkelen van HGD/EAC (HR 0,9; 95%CI 0,3-2,9). Het jaarlijks risico op EAC was 0.7% (1/142 patiëntjaren van FU). Het was niet mogelijk om de kosten-effectiviteit te onderzoeken op basis van FC-uitslag. Wel werden verschillende strategieën voor surveillance onderzocht, namelijk surveillance iedere 5, 4, 3, 2, dan wel elk jaar. Zowel voor BO patiënten zonder dysplasie als met LGD bleken alle surveillancestrategieën kosteneffectief te zijn vergeleken met geen surveillance. In de groep zonder dysplasie bleek de strategie van elk jaar surveillance met een incrementele kosten-effectiviteitverhouding (ICER) van € 21.526,-per voor kwaliteit van leven gecorrigeerd gewonnen levensjaar (QALY) een kosten-effectief alternatief te zijn. In de groep met LGD was dit ook het geval met een ICER van € 5.157,-/QALY. De gevoeligheidsanalyses toonden dat de overgangskansen van geen dysplasie naar LGD, HGD en EAC de meest bepalende factoren zijn voor de kosten-effectiviteit. Bij het halveren van deze overgangskansen was de strategie elke 2 jaar surveillance een kosten-effectief alternatief met een ICER van € 57.551,-/QALY.

 

Conclusie:

De resultaten van de CYBAR-studie laten zien dat, na 2 jaar follow-up, het jaarlijks risico om EAC te ontwikkelen in dit cohort 0,7% was. Tevens werd aangetoond dat DNA-ploïdie, gemeten met FC geen voorspellende waarde heeft voor het ontwikkelen van neoplastische progressie. FC kan dus niet gebruikt worden om de surveillance van BO patiënten te individualiseren. Op basis van de in deze studie bepaalde overgangskansen blijkt dat de strategie elk jaar surveillance kosten-effectief is, zowel bij BO patiënten zonder als met LGD.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Patiëntkarakteristieken:

Er werden in totaal 779 patiënten met Barrett-oesofagus (BO) geïncludeerd waarvan er na twee jaar follow-up (FU) 69 zijn uitgevallen. Er waren 601 BO patiënten met als begindiagnose geen dysplasie (ND) en 109 met laaggradige dysplasie (LGD). Gedurende twee jaar follow-up hebben tien patiënten hoogradige dysplasie (HGD) ontwikkeld en tien een adenocarcinoom van de oesofagus (EAC). De gemiddelde FU-tijd voor alle patiënten was 2,0 ± 0,2 (range 0,5-3,4) jaar, wat resulteerde in een totaal van 1422 patiëntjaren van follow-up.

 

Jaarlijks incidentie van HGD/EAC:

Het jaarlijks risico op het ontwikkelen van progressie is één BO patiënt met HGD of EAC per 71 patiëntjaren FU, wat overeenkomt met een jaarlijks risico van 1,4% (95%CI: 0,8-2,0%). Voor HGD is dit risico 1/142 patiëntjaren follow-up en voor EAC eveneens 1/142 patiëntjaren follow-up. Het jaarlijks risico op EAC in BO komt dan overeen met 0,7% (95%CI: 0,3-1,1%).

 

Verschil in ontwikkelen van progressie o.b.v. FC-uitslag:

In de groep met ND hadden 468 BO patiënten een normale FC-uitslag hadden en 85 een afwijkende uitslag. In de eerste groep (normale FC) ontwikkelden 9 patiënten HGD/EAC en in de tweede groep (afwijkende FC) was dit nul. Er was geen statistisch verschil in cumulatieve incidentie van neoplastische progressie in deze twee groepen (3,7% (95%CI: 1,2-6,3) vs. 0%; log rank p= 0,18). In de groep met LGD hadden 85 patiënten een normale FC-uitslag en 16 een afwijkende uitslag. In de eerste groep (normale FC) ontwikkelden 10 patiënten HGD/EAC en in de tweede groep (afwijkende FC) één patiënt. Dit was echter niet significant verschillend (26,1% (95%CI: 1,1-53,0) vs. 16,7% (95%CI: 0,3-33,7%); log rank p=0,56).

 

Prognostische waarde van FC:

Cox regressie analyse, gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht, toonde dat een afwijkende FC-uitslag niet geassocieerd was met een verhoogd risico op het ontwikkelen van progressie naar HGD of EAC (HR 0,9; 95%CI 0,3-2,9). Deze analyse liet echter wel zien dat LGD geassocieerd was met een verhoogd risico op het ontwikkelen van neoplastische progressie (HR 5,6; 95%CI 2,3-14,1).

 

Kosten-effectiviteit:

Aangezien de FC analyse geen prognostische waarde bleek te hebben, zijn alleen kosten-effectiviteitsanalyses uitgevoerd voor de verschillende surveillance strategieën. Zowel in BO patiënten zonder als met LGD zijn de verschillende strategieën voor surveillance onderzocht, namelijk surveillance iedere 5, 4, 3, 2, dan wel elk jaar respectievelijk. Bij BO patiënten zonder dysplasie kostte geen surveillance € 10.772,- en leverde 13,71 voor kwaliteit van leven gecorrigeerde levensjaren (QALY) op. Elk jaar surveillance kostte € 23.911,- en leverde 15,47 QALY’s op. Ook alle andere surveillancestrategieën waren kosten-effectief vergeleken met geen surveillance. De strategie van elk jaar surveillance bleek met een incrementele kosten-effectiviteitverhouding (ICER) van € 21.526,- per gewonnen QALY een kosten-effectief alternatief te zijn. Hetzelfde gold voor BO patiënten met LGD. In deze groep kostte geen surveillance € 31.165,- en leverde 7,18 QALY’s op. Elk jaar surveillance kostte € 64.873,- en leverde 14,26 QALY’s op. Elk jaar surveillance bleek met een ICER van € 5.157,- per gewonnen QALY een kosten-effectief alternatief te zijn.

 

Gevoeligheidsanalyses:

Omdat er substantiële onzekerheid in de berekende overgangskansen van geen dysplasie naar LGD, HGD en EAC is, is het effect onderzocht met behulp van 1-weg sensitiviteitsanalyses door het verdubbelen of halveren van deze waardes. Tevens is variatie in de kosten meegenomen in deze analyses. De gevoeligheidsanalyse toonde één belangrijke kritische parameter voor de kosten-effectiviteitsanalyse en dat zijn de overgangskansen. De strategie ‘elk jaar surveillance’ blijft bij elke variatie het meest kosten-effectief behalve bij de halvering van de overgangskansen. Als deze kansen gehalveerd worden, heeft ‘surveillance elke 2 jaar’ een ICER van € 57.551,-/ gewonnen QALY.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Achtergrond/ Beleidsrelevantie: Barrett-oesofagus (BO) is een pre-maligne aandoening van de oesofagus. Maligne ontaarding in BO verloopt via laaggradige dysplasie (LGD), hooggradige dysplasie (HGD) tot carcinoom. De huidige richtlijn adviseert om bij patiënten met BO zonder dysplasie 1 x per 2 jaar een endoscopie te verrichten en bij BO met LGD 1 x per jaar. Bij HGD wordt een oesofagusresectie geadviseerd. In de groep BO-patiënten zonder dysplasie of met LGD wordt het merendeel (>95%) van de voor de patiënt belastende endoscopieën verricht, terwijl slechts een klein deel ooit een carcinoom ontwikkelt (0,5% per follow-up jaar). Studies hebben aangetoond dat bepaling van de DNA-ploïdie status in biopten uit Barrett-epitheel d.m.v. flow cytometrie (FC) een veelbelovende prognostische marker is. Een recente Amerikaanse studie adviseert meer of minder frequente endoscopische follow-up (EFU) bij resp. een afwijkende en een normale FC-uitslag.

Doel: Individualisering van de frequentie van EFU op basis van de FC-uitslag, waardoor tijdig progressie van dysplasie wordt vastgesteld, de kwaliteit van leven van patiënten wordt verbeterd, en de kosten worden verlaagd.

Onderzoeksvragen: Wat is de prognostische waarde van FC? Wat is de (kosten)-effectiviteit van een meer of minder intensieve EFU op basis van resp. een afwijkende of een normale FC-uitslag? Welke richtlijn kan voor een op FC gebaseerd EFU-beleid ontwikkeld worden, rekening houdend met de leeftijd en co-morbiditeit?

Studie-opzet: Cohort-studie naar een op de FC-uitslag gebaseerd EFU-beleid bij patiënten met BO.

Studiepopulatie/ Databronnen: Patiënten met BO zonder dysplasie en patiënten met BO + LGD.

Interventie: Patiënten met een afwijkende FC-uitslag ondergaan meer intensieve EFU dan de huidige richtlijn, nl. elk jaar bij patiënten zonder dysplasie en elk half jaar bij patiënten met LGD. Patiënten met een normale FC-uitslag ondergaan EFU volgens de huidige richtlijn, nl. elke 2 jaar bij patiënten zonder dysplasie en elk jaar bij patiënten met LGD, echter dit zou in de toekomst minder intensief kunnen zijn, bijv. elke 5 jaar.

Uitkomstmaten: Primair: Histologisch aangetoonde progressie van dysplasie, d.w.z. van geen dysplasie naar LGD, HGD, of carcinoom of van LGD naar HGD of carcinoom. Secundair: kwaliteit van leven en kosten.

Power/ data-analyse: Een afwijkende FC-uitslag wordt verwacht bij 10% van de patiënten zonder dysplasie en bij 25% van de patiënten met LGD. Patiënten zonder dysplasie met een afwijkende FC-uitslag hebben een geschat risico op progressie van 12%, i.t.t. 3% bij een normale FC-uitslag. Bij LGD zijn deze geschatte risico's resp. 20% en 5%. Om de prognostische waarde van FC vast te stellen wordt logistische regressie gebruikt, waarbij voldoende power wordt bereikt (p<0,05) met 400 patiënten zonder dysplasie (82% power voor 12% vs. 3% progressie), en 150 patiënten met LGD (70% power voor 20% vs. 5% progressie). Deze aantallen patiënten zijn ook voldoende om de diagnostische effecten van FC en het natuurlijk beloop van BO te bestuderen.

Economische evaluatie: Onderscheiden worden directe medische kosten en andere kosten. Effectiviteit wordt gemeten aan: 1) klinische uitkomst, m.n. progressie en 2) kwaliteit van leven (gezondheidstoestand, angst, pijn en ongemak; te bepalen via vragenlijsten). Voor het bepalen van een doelmatig EFU-beleid zal een besliskundig model gebruikt worden. Hierin kunnen de kosten en lange-termijn effecten geschat kunnen worden indien meer of minder intensieve EFU, zoals elke 5 jaar, geïmplementeerd kan worden na een positieve respectievelijk een negatieve FC bepaling, i.p.v. de huidige standaard EFU (elke 2 jaar zonder dysplasie, of elk jaar met LGD).

Tijdschema: Inclusie van patiënten zal plaatsvinden in jaar 1, zodat van alle patiënten tenminste 2 jaar EFU beschikbaar zal zijn. Aangezien deze groep patiënten ook na de studieperiode routinematig EFU zal ondergaan, is het mogelijk om tevens het beloop van BO op lange termijn empirisch te onderzoeken.

 

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website