Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Achtergrond: Bij vrijwel alle premature pasgeborenen treedt icterus neonatorum (geelzien) op ten gevolge van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie, hetgeen kan resulteren in hersenschade. De huidige behandeling is gebaseerd op de concentratie van het totaal serum bilirubine (TSB). Het TSB is een onbetrouwbare maat gebleken in het voorspellen van de door bilirubine geïnduceerde neurologische dysfunctie (BIND). Het vrije, niet aan albumine gebonden bilirubine is een betere maat voor neurotoxiciteit, maar is niet routinematig beschikbaar voor gebruik in de dagelijkse praktijk. Een lage serum albumine (waardoor een hogere BA ratio) kan het vrije bilirubinegehalte verhogen en daarmee het risico op BIND vergroten. De bilirubine:albumine ratio wordt ook wel als surrogaatparameter voor het vrije bilirubine beschouwd en is derhalve een interessante additionele parameter bij de behandeling van hyperbilirubinemie bij prematuren.

Doel van het onderzoek: De vraagstelling van het onderzoek is: Zal het additioneel gebruik van de bilirubine:albumine (BA-ratio)met het totaal serum bilirubine (TSB) bij de behandeling van hyperbilirubinemie bij premature pasgeborenen leiden tot een afname van bilirubine geïnduceerde neurologische dysfunctie (BIND).

Onderzoeksopzet: Prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde, open label, geblindeerde uitkomst, multicenter studie in Nederland

Deelnemende centra: Tien Neonatale Intensive Care Units (NICU) in Nederland

Onderzoekspopulatie: Premature pasgeborenen < 32 weken, opgenomen binnen 24 uur na geboorte op een NICU.

Inclusie: Geschiktheid voor de studie wordt beoordeeld door neonatologen en arts-assistenten van de deelnemende NICU's. Schriftelijke toestemming van de ouders wordt gevraagd binnen 24 uur na opname op de NICU. Onafhankelijke artsen zijn beschikbaar om de ouders zo nodig nader te informeren.

Randomisatie: nadat schriftelijke toestemming van de ouders is verkregen wordt door de computer gerandomiseerd. Stratificatie vindt plaats voor centrum/NICU en twee groepen naar gestatieduur (24-29 weken) en 29-32 weken. Er worden geen andere restricties of blokkades gebruikt. Er wordt gerandomiseerd naar één van de twee studietakken.

Interventies: Hyperbilirubinemie wordt dagelijks geëvalueerd door middel van de combinatie BA-ratio en TSB (studiegroep)of alleen het TSB (controle of “care-as-usual” groep). De interventiegrenzen voor fototherapie en wisseltherapie zijn gebaseerd op óf de combinatie BA- ratio en TSB(studiegroep) of alleen de TSB (controle groep).

Primaire onderzoeksvariabelen/uitkomstmaten: De primaire uitkomstmaat is de neurologische ontwikkeling op de leeftijd van 24 maanden, bepaald met gestandaardiseerd neurologisch onderzoek en psychomotore ontwikkelingstest volgens Bayley III (Congnitieve MDI en Motorische PDI Scores). De onderzoekers zijn hierbij blind voor de allocatie.

Secundaire uitkomstmaten: secundaire uitkomstmaten zijn aan hyperbilirubinemie gerelateerde variabelen zoals de maximale of piek TSB, maximale BA-ratio, duur van de hyperbilirubinemie, aantal en duur van fototherapie en wisseltherapie. Overige uitkomstmaten betreffen de gebruikelijke variabelen die de complicaties van prematuriteit weergeven zoals: sterfte, retinopathie (ROP), bronchopulmonale dysplasie (BPD), necrotiserende enterocolitits (NEC), intracerebrale bloedingen (ICB), periventriculaire echodensiteiten/leucomalacie (PVE/PVL) etc.

Kosteneffectiviteit analyse: een kosteneffectiviteit analyse maakt deel uit van deze studie, vanuit ziekenhuisperspectief met een tijdshorizon van 18-24 maanden. De kosten van zowel diagnostiek als behandelingen worden daarbij betrokken. De lange termijn effecten van gestoorde neurologische ontwikkeling worden berekend gebruikmakend van rekenmodellen.

Power analyse en data analyse: De Bayley III Cognitieve(MDI) en Motorische (PDI) schalen kennen een populatie gemiddelde van 100 met een standaard deviatie van 16. In de preterm geboren populatie (geboren < 32 weken) is de MDI/PDI gemiddeld 96 met een SD van 26. Beide schalen hebben een bereik van 51 tot 149. Een MDI of PDI scoren van > 85 wordt als normaal beschouwd, een waarde tussen 68 en 84 als lichte ontwikkelingsachterstand en < 68 als ernstige ontwikkelingsachterstand. Een verschil van 7 punten wordt als klinisch relevant beschouwd. Met een alpha van 0.05 en een power van 80% wordt een verschil van 7 punten op een schaal van 100, met een gemiddelde van 96 en een standaard deviatie van 26 mogelijk door 2 x 217 kinderen te evalueren. Bij een mortaliteit van 12% en 20% uitvallers moeten in totaal 2 x 307 = 614 kinderen geïncludeerd worden. Statistiek: alle gerandomiseerde kinderen zullen worden geanalyseerd op een "intention-to-treat" basis. Ongepaarde tweezijdige student-t-test wordt gebruikt om de primaire uitkomstmaat te analyseren. Nonparametrische variabelen worden geanalyseerd met de Wilcoxon Rank Test of Mann-Whitney U test.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Tussen April 2007 en April 2008 werden 616 (66%) van de totaal 917 geschikte kinderen in de studie geïncludeerd en gerandomiseerd naar een van de twee studiegroepen (Flowchart). De BA-ratio groep en de TSB groep waren goed vergelijkbaar met betrekking tot de demografische en algemeen klinische basisgegevens(Tabel 1).

Er waren geen verschillen in de maximale en gemiddelde totaal serum bilirubine waarden en BA-ratio’s tussen de twee groepen (Tabel 2). In de BA ratio groep werden 273/306 kinderen met fototherapie behandeld, in de TSB groep 279/310. De totale duur van fototherapie was in beide groepen vrijwel gelijk. In de BA ratiogroep ondergingen 3 kinderen een wisseltransfusie, in de TSB groep geen. (relative risk, 2.02: 95%CI, 1.87-2.19 P=0.24 Fischer exact ).

 

Tabel 3 toont de primaire en secondaire uitkomstmaten. Er bestonden geen significante verschillen tussen de twee groepen in de klinische uitkomstmaten als sterfte en complicaties van prematuriteit. De in-hospital-sterfte was in de BA-ratio groep 16 (5.2%) en in de TSB groep 25 (8.1%). Na ontslag van de NICU stierven in de BA-ratio groep 1 (0.3%) kind en in de TSB groep 4 (1.4%). De totale sterfte bedroeg 17 (5.9%) in de BA ratio groep en 29 (10.3%) in de TSB groep (relative risk, 0.73; 95% CI, 0.50-1.07, P=0.091 Fischer exact)

 

Bij de follow-up rond 24 maanden werd de primaire uitkomstmaat van cognitieve en motorische scores met de Bayley III test bij 485 kinderen bepaald (Tabel 3) oftewel bij 85% van de 570 overlevenden en bij 79% van de 616 geïncludeerde kinderen. Bij een klein aantal van de kinderen konden niet alle tests volledig worden uitgevoerd. Bij respectievelijk 221 en 216 kinderen werden de cognitieve en motorische tests volledig afgerond. De kinderen uit de twee groepen hadden vergelijkbare scores voor de cognitieve testen (composite cognitieve score) 100.5±12.1 en 101.6±11.0 en voor de motorische testen (composite motor score) 100.3±12.5 en 101.2±12.3 in respectievelijk de BA ratio groep en TSB groep (geen significante verschillen).

 

In de BA-ratio groep hadden 4 kinderen een cognitieve score van ≤70, 4 kinderen een motore score van ≤70, 8 kinderen matige tot ernstige cerebral palsy (CP) waarvan er 4 met een GMFCS score ≥3, 1 kind was doof en er werden geen ernstige visusproblemen gezien. Een aantal kinderen had meerdere van de genoemde complicaties tegelijk. In totaal hadden in de BA-ratio groep 12 kinderen één of meerdere van deze ernstige complicaties (5.0%). Opgeteld bij de sterfte van 5.9% geeft dat een slechte uitkomst bij 29 kinderen (10.9%).

In de TSB groep waren er geen kinderen met een cognitieve score ≤70, 3 kinderen met een motore score van ≤70, 4 kinderen hadden matige tot ernstige CP waarvan er 1 met een GMFCS score van ≥3, 1 kind had ernstige gehoorsproblemen en 1 kind met ernstige visusproblemen. In totaal hadden 9 kinderen één of meerdere van deze ernstige complicaties (3.7%). Opgeteld bij de sterfte van 10.3% geeft dat een slechte uitkomst bij 37 kinderen (14%). (gecombineerde slechte uitkomst voor BA versus TSB groep relative risk 0.83; 95%CI 0.63-1.11, P=0.29 Fischer exact)

 

Subgroepanalyses en multivariate regressieanalyses worden verricht.

 

De totale kosten voor beide behandelarmen verschillen niet significant van elkaar (Tabel 4). De grootste kostenpost was de duur van de NICU-opname. Bootstrap-analyses (zie figuur) werden toegepast. De conclusie is dat het additioneel gebruik van de BA ratio in de behandeling van hyperbilirubinemie bij preterm geboren kinderen (<32 wkn) niet kosteneffectief lijkt te zijn.

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Achtergrond:

Bij vrijwel alle premature pasgebornen treedt icterus neonatorum op ten gevolge van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie, hetgeen kan resulteren in hersenschade. De huidige behandeling is gebaseerd op

de concentratie van het totaal serum bilirubine (TSB). Het TSB is een onbetrouwbare maat gebleken in het voorspellen van de door bilirubine geinduceerde neurologische dysfunctie (BIND). Het vrije, niet aan albumine gebonden bilirubine is een betere maat voor neurotoxiciteit, maar is niet routinematig beschikbaar voor gebruik in de dagelijkse praktijk. Lage serum albumine waarden (waardoor hoge B:A ratio's) kunnen het vrije bilirubinegehalte verhogen en daarmee het risico op BIND vergroten. De bilirubine:albumine ratio wordt ook wel als surrogaatparameter voor het vrije bilirubine beschouwd en is derhalve een interessante additionele parameter bij de behandeling van hyperbilirubinemie bij prematuren.

Doel van het onderzoek:

De vraagstelling van het onderzoek is: Zal het additioneel gebruik van de bilirubine:albumine (B:A ratio)met het totaal serum bilirubine (TSB) bij de behandeling van hyperbilirubinemie bij premature pasgeborenen leiden tot een afname van bilirubine geinduceerde neurologische dysfunctie (BIND).

Onderzoeksopzet:

Prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde, open label, geblindeerde uitkomst, multicenter studie in Nederland

Deelnemende centra:

Tien NICU's in Nederland

Onderzoekspopulatie:

Premature pasgeborenen < 32 weken, opgenomen binnen 24 uur na geboorte op een neonatologie intensive care (NICU).

Inclusie:

Geschiktheid voor de studie wordt beoordeeld door neonatologen en arts-assistenten van de deelnemende NICU's. Schriftelijke toestemming van de ouders wordt gevraagd binnen 24 uur na opname op de NICU. Onafhankelijke artsen zijn beschikbaar om de ouders zo nodig nader te informeren.

Randomisatie:

nadat schriftelijke toestemming van de ouders is verkregen wordt door de computer gerandomiseerd. Stratificatie vind plaats voor centrum/NICU en twee groepen naar gestatieduur (24-29 wkn) en 29-32 wkn. Er worden geen andere restricties of blokkades gebruikt. Er wordt gerandomiseerd naar één van de twee studietakken.

Interventies:

Hyperbilirubinemie wordt dagelijks geevalueerd door middel van de combinatie B:A-ratio en TSB (studiegroep)of alleen het TSB (controle of care-as-usual groep). De interventiegrenzen voor fototherapieen wisseltherapie zijn gebaseerd op óf de combinatie B:A ratio en TSB(studiegroep) of alleen de TSB (controle groep).

Primaire onderzoeksvariabelen/uitkomstmaten:

De primaire uitkomstmaat is de neurologische ontwikkeling op de leeftijd van 24 maanden, bepaald middels gestandaardiseerd neurologisch onderzoek en psychomotore ontwikkelingstests (MDI (Mental Developmental Index) en PDI (Psychomotor Developmental Index)). De onderzoekers zijn hierbij blind voor de allocatie.

Secundaire uitkomstmaten:

secundaire uitkomstmaten zijn aan hyperbilirubinemie gerelateerde variabelen zoals de maximale of piek TSB concentraties, maximale B:A ratio's, duur van de hyperbilirubinemie, aantal en duur van fototherapie

en wisseltherapie. Overige uitkomstmaten betreffen de gebruikelijke variabelen die de complicaties van prematuriteit weergeven zoals: sterfte, retinopathie (ROP), bronchopulmonale dysplasie (BPD), necrotiserende enterocolitits (NEC), intracerebrale bloedingen (ICB), periventriculaire echodensiteiten/leucomalacie (PVE/PVL) etc.

Kosteneffectiviteisanalyse:

de kosteneffectiviteitsanalyse maakt deel uit van deze studie, vanuit ziekenhuisperspectief met een tijdshorizon van 18-24 maanden. De kosten van zowel diagnostiek als behandelingen worden daarbij betrokken. De langetermijn effecten van gestoorde neurologische ontwikkeling worden berekend gebruikmakend van rekenmodellen.

Poweranalyse en data analyse:

De Nederlandse Bayley III MDI en PDI schalen kennen een populatie gemiddelde van 100 met een standaard deviatie van 16. In de preterm geboren populatie (geboren < 32 wken) is de MDI/PDI gemiddeld 96 met een SD van 26. Beide schalen hebben een bereik van 51 tot 149. Een MDI of PDI scoren van > 85 wordt als normaal beschouwd, een waarde tussen 68 en 84 als lichte ontwikkelingsachterstand en < 68 als ernstige ontwikkelingsachterstand. Een verschil van 7 punten wordt als klinisch relevant beschouwd. Met een alpa van 0.05 en een power van 80% wordt een verschil van 7 punten op een schaal van 100, met een gemiddelde van 96 en een standaardeviatie van 26 mogelijk door 2 x 217 kinderen te evalueren. Bij een mortaliteit van 12% en 20% uitvallers moeten in totaal 2 x 307 = 614 kinderen geincludeerd worden.

Statistiek:

alle gerandomiseerde kinderen zullen worden geanalyseerd op een "intention-to-treat" basis.

Ongepaarde tweezijdige student-t-testen zullen worden gebruikt om de primaire uitkomstmaat te vergelijken.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Er zijn nog geen resultaten van de studie bekend. De inclusiefase is in april 2008 afgerond. De primaire uitkomstmaat betreft de neurologische ontwikkeling op de leeftijd van 24 maand. De eerste kinderen bereiken zomer 2009 deze leeftijd en de laatste kinderen zomer 2010. Tot dan kunnen er nog geen primaire uitkomstmaten bekend zijn.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

NEDERLANDSTALIGE SAMENVATTING

Inleiding: Bij vrijwel alle premature pasgeborenen treedt icterus neonatorum ten gevolge van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie op hetgeen neurotoxisch kan zijn. De behandeling is gebaseerd op het gehalte van het totaal serum bilirubine (TSB). Echter, de gehanteerde interventiegrenzen berusten niet op wetenschappelijke bewijslast. Het TSB is een onbetrouwbare maat gebleken in het voorspellen van de door bilirubine geinduceerde neurologische schade (BIND). Lage serum albumine waarden kunnen het risico op BIND vergroten. Derhalve is de bilirubine:albumine (B:A) ratio een interessante additionele parameter in de behandeling van hyperbilirubinemie.

Vraagstelling: Zal het additioneel gebruik van de B:A ratio (naast het TSB) in de behandeling van hyperbilirubinemie bij premature pasgeborenen leiden tot een afname in BIND, als dit vergeleken wordt met de behandeling waarin alleen het TSB wordt gebruikt.

Studie opzet: Prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde open label, geblindereerde uitkomsten multicenter studie in de 10 NICU's in Nederland.

Studie populatie: Premature pasgeborenen < 32 wkn gestatieduur.

Interventie: hyperbilirubinemie wordt dagelijks geevalueerd d.m.v. de combinatie B:A ratio en TSB (studie groep) of alleen het TSB (controle groep). De interventie grenzen voor fototherapie en wisseltherapie zijn gebaseerd op óf de combinatie B:A ratio en TSB of alleen op het TSB.

Uitkomsten: de primaire uitkomstmaat is de neurologische ontwikkeling op de leeftijd van 18-24 maanden,bepaald middels gestandaardiseerd neurologisch onderzoek en psycho-motorische ontwikkelingstests (PDI/MDI). Secondaire uitkomstmaten zijn: maximale bilirubine piek, maximale B:A ratio piek, duur van hyperbilirubinemie, aantal/duur fototherapie, aantal wisseltransfusies etc. Verder de complicaties van prematuriteit waaronder sterfte, BPD, ROP, IVH, PVE etc.

Steekproef grootte: De PDI heeft in de populatie van prematuren geboren < 32 wkn een gemiddelde van 96 met een S.D. van 26. Een verschil van 5 tot 10 punten werd in een consensus bijeenkomst relevant bevonden. Om een verschil van 7 punten aan te kunnen tonen, met een alpha van 0.05 and power van 80%,is het aantal van 2 x 217 nodig. Uitgaande van 10% sterfte en 20% uitval moeten 2 x 307 proefpersonen worden geincludeerd.

Economische evaluatie: De kosten-effectiviteits analyse zal gericht zijn op de ziekenhuiskosten voor de behandeling van prematuriteit en hyperbilirubinemie in relatie tot de primaire uitkomstmaat, winst in neurologische ontwikkeling (PDI test) over de periode van 18-24 maand. Lange termijn kosten van neurologische schade en ontwikkelingsachterstand worden modelmatig geanalyseerd.

Tijdspad: Inclusieperiode van 9 maanden, follow-up op leeftijd van 18-24 maanden. De totale studieduur is 36 maanden.

 

 

SUMMARY

Introduction: Neonatal jaundice due to unconjugated hyperbilirubinemia occurs in almost all preterm infants and is potentially neurotoxic. Treatment is based on total serum bilirubin (TSB), but is not evidence based. TSB is an unreliable predictor of bilirubin induced neurological dysfunction (BIND). Low albumin levels potentiate BIND. The bilirubin:albumin (B:A) ratio is an interesting additional method in the management of hyperbilirubinemia.

The research question is whether BIND is reduced using B:A ratio's together with TSB versus only TSB as indicators for treatment of hyperbilirubinemia in preterm infants.

Design: Prospective randomized controlled open label, blinded endpoints multicenter trial in the 10 NICUs in the Netherlands.

Population: Preterm infants born at gestational age less than 32 weeks.

Intervention: Hyperbilirubinemia is evaluated daily using the B:A ratio together with TSB (study group) versus TSB only (care as usual). Treatment guidelines are based on B:A ratio and TSB versus only TSB.

Primary outcome: neurodevelopmental outcome at the age of 18 - 24 months using standardized neurological examination and mental - and psychomotor developmental index scores (MDI and PDI).

Secondary: peak TSB and B:A ratio, AUC of TSB and B:A ratio vs time, number and duration of phototherapy, number of exchange transfusions, complications of prematurity, ABR, free bilirubin, etc.

Power analysis: PDI scales have a reference mean (in preterm infants < 32 wks of GA) of 96 and a S.D. of 26. A consensus meeting among neonatologists considered a difference of 5-10 points relevant. To demonstrate a difference of 7 points, with an alpha 0.05 and power 80%, 2x 217 subjects are needed for assessment. If 10% mortality and 20% drop-outs are considered 2 x 307 subjects need to be included.

Economic evaluation: from a hospital perspective with time horizon of 18 months. Costs of diagnostics and treatment will be included. Long-term effects of neurodevelopmental delay on quality of life and costs are estimated using modelling techniques.

Time schedule: Inclusion period of 9 months, follow-up at 18-24 months of age. Total duration 36 months.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website