In de kinderrevalidatie zien we veel kinderen met een spastische cerebrale parese (CP). Spastische CP is een aandoening waarbij een deel van de hersenen door beschadiging niet of anders functioneert dan normaal. CP uit zich heel verschillend, maar kenmerkend gevolg van de beschadiging is problemen met het (dagelijks) functioneren. Vooral het (voort)bewegen, het lopen, is daarbij vaak beperkend. De ernst van de CP wordt uitgedrukt met het ‘GMFCS-systeem’; een classificatie gebaseerd op het motorisch functioneren, welke oploopt van GMFCS-1 (mild) tot GMFCS-5 (zeer ernstig).
Sinds 15-20 jaar zijn botulinetoxine injecties (BtA, onder narcose) met aansluitend een periode intensieve fysiotherapie (iFT) vaak eerste keuze in de behandeling van spastische CP. Het toxine (gif geproduceerd door bacteriën) blokkeert de zenuw-spier-overgang van geïnjecteerde spieren waardoor de spasticiteit tijdelijk minder wordt. Hoofddoel van BtA+iFT combinatie behandeling bij kinderen met GMFCS1-3 is verbeteren van (dagelijks) functioneren. Effecten van BtA houden ongeveer 3 maanden aan. Deze periode benutten kinderfysiotherapeuten door met het kind intensief kracht en functie van de benen te trainen. BtA behandeling is duur en ook belastend omdat het toxine onder narcose wordt geïnjecteerd. Bij de meeste kinderen wordt de behandeling meerdere keren herhaald gedurende de basisschool periode.
Eerder onderzoek naar behandeleffecten van BtA heeft duidelijk gemaakt dat gecombineerde BtA+iFT behandeling werkzamer is dan af en toe fysiotherapie. BtA+iFT is werkzamer voor behandeluitkomsten zoals spierfunctie, motoriek, kwaliteit van lopen, en (door ouders) ervaren mobiliteit van (hun) kind. Ander onderzoek heeft laten zien dat ook alleen iFT werkzamer is dan af en toe fysiotherapie voor vergelijkbare behandeluitkomsten. We wisten dus al dat iFT met of zonder BtA injecties in ieder geval effectiever is dan laag intensieve of geen therapie. Maar het bleef onduidelijk wat precies de (meer)waarde is van de BtA injecties in de combinatie behandeling. Ook was de effectiviteit van BtA+iFT behandeling nog nooit uitgedrukt in (verbetering van) het daadwerkelijke activiteiten niveau in de dagelijkse leefsituatie van kinderen met CP. Terwijl dat juist vaak ultiem behandeldoel is.
In deze studie hebben wij daarom de effectiviteit en de kosten-effectiviteit (ook wel doelmatigheid genoemd) van twee behandelingen met elkaar vergeleken. Een groep kinderen met spastische CP heeft BtA+iFT behandeling gehad: BtA injecties in de spastische beenspieren met daarna gedurende 12 weken een intensief functioneel oefenprogramma bij de eigen kinderfysiotherapeut (gebaseerd op de meest actuele wetenschappelijke inzichten, 3x per week 45-60 minuten therapie). Een andere groep kinderen heeft alleen-iFT behandeling gehad: alleen het zojuist beschreven oefenprogramma van 12 weken (dus GEEN BtA injecties). De belangrijkste uitkomstmaten waren: 1) het daadwerkelijke activiteiten niveau van de kinderen (dus wat het kind ‘doet’), gemeten met speciale meetkastjes die ze een aantal dagen thuis overdag hebben gedragen, 2) de (gezondheid gerelateerde) kwaliteit van leven, gemeten via vragenlijsten aan kinderen zelf en hun ouders/verzorgers, en 3) het grof motorisch functioneren, gemeten met het observatie-instrument GMFM waarbij de capaciteit van het kind wordt gescoord (dus wat het kind ‘kan’). Deze uitkomstmaten zijn samen met een aantal secundaire uitkomstmaten voor de start van de behandeling gemeten, na afsluiting van de 12-weekse iFT periode en nog eens 12 weken daarna. De vragenlijsten voor kwaliteit van leven zijn iedere 4 weken afgenomen. Economische evaluatie is gedaan vanuit maatschappelijk perspectief, waarbij gezondheidszorgkosten en patiëntenkosten zijn meegenomen.
De scores in de BtA+iFT en alleen-iFT groep voor en (direct) na afsluiting van de iFT periode werden vervolgens met (geavanceerde) statistische technieken geanalyseerd. Uit deze analyses bleek dat toevoeging van BtA in de combinatie behandeling geen meerwaarde heeft ten opzichte van alleen iPT voor verbetering van kwaliteit van leven, grof motorisch functioneren, en dagelijkse fysieke activiteiten bij kinderen met spastische CP. De kosten voor BtA+iFT behandeling zijn echter aanzienlijk hoger dan de kosten voor alleen iFT, daarnaast is BtA+iFT behandeling zoals aangegeven ook meer belastend voor het kind. BtA+iFT behandeling is dus niet effectief en ook niet kosten-effectief in vergelijking met alleen-iFT wanneer we naar effecten op de genoemde uitkomstmaten kijken voor de totale groep.
Nog te verrichten analyses zullen zich richten op de secundaire uitkomstmaten, responder/non-responder analyses en de lange-termijn effecten. Onze voorlopige aanbeveling is om bij de behandeling van spastische CP geen keuze voor BtA injecties te maken bij hulpvragen of behandeldoelen op het gebied van kwaliteit van leven, grof motorisch functioneren en dagelijkse fysieke activiteit.
Het ‘SPACE BOP’ project betreft een doelmatigheidsstudie naar de waarde van botulinetoxine injecties (BtA, onder narcose) in de behandeling van kinderen met spastische cerebrale parese (CP). Meer specifiek hebben we onderzocht of deze dure en belastende BtA injecties een meerwaarde hebben in een gecombineerde behandeltraject waarbij BtA gevolgd word door een periode intensieve functionele fysiotherapie (iFT). We hebben de effectiviteit en de kosten-effectiviteit van BtA+iFT combinatiebehandeling vergeleken met die van alleen-iFT behandeling. Belangrijkste uitkomstmaten waren verbetering van het grof motorisch functioneren, (het niveau van) dagelijkse fysieke activiteit en de (gezondheid gerelateerde) kwaliteit van leven.
Een aantal van 65 kinderen met spastische CP is verdeeld over 2 behandelgroepen: 41 kinderen kregen BtA+iFT en 24 kinderen kregen alleen iFT behandeling. De kinderen zijn voor de start van de behandeling gemeten, direct na afsluiting van de iFT periode (na 12 weken) en nog eens 12 weken later (na 24 weken). We hebben met (geavanceerde) statistische analyses de effecten en kosten tussen de 2 behandelgroepen vergeleken. Hierbij hebben we statistisch gecorrigeerd voor mogelijk verstorende effecten van een aantal variabelen. Het grof motorisch functioneren is gemeten met de voor CP veel gebruikte Gross Motor Function Measure (GMFM). (Het niveau van) dagelijkse fysieke activiteit is gemeten met een ambulant registratie systeem (Actigraph) dat kinderen een week lang overdag thuis en op school hebben gedragen. De (gezondheid gerelateerde) kwaliteit van leven is gemeten met een aantal vragenlijsten voor ouders (Health Utility Index, Child Health Questionnaire en 3 DISABKIDS vragenlijsten). De kinderen zelf hebben ook de DISABKIDS Smiley’s vragenlijsten telkens ingevuld.
Resultaat van de 12-weken analyses naar de verschillen in behandeleffecten tussen BtA+iFT en alleen iFT was dat we geen bewijs vonden voor een meerwaarde van BtA injecties. De verschillen in effect die we gevonden hebben voor de belangrijkste uitkomstmaten waren juist grotendeels in het voordeel van de behandeling met alleen iFT. BtA injecties hebben dus geen meerwaarde in de combinatiebehandeling BtA+iFT als er hulpvragen of doelen zijn op het gebied van het grof motorisch functioneren, (het niveau van) dagelijkse fysieke activiteit, en (gezondheid gerelateerde) kwaliteit van leven van kinderen met spastische CP in de basisschoolleeftijd.
We vonden direct na afsluiting van de iFT periode een statistisch significant effect ten gunste van alleen iFT voor het niveau van dagelijkse fysieke activiteit uitgedrukt in zogenaamde ‘activity counts’ gemeten met Actigraph (p =0.047). Ook vonden we een trend in de richting van een statistisch significant effect ten gunste van alleen iFT voor het grof motorisch functioneren, gemeten met de GMFM (p=0.095). Voor de secundaire uitkomstmaat voor functionele kracht, gemeten met de Sit-to-Stand kracht test vonden we wel een statistisch significant effect ten gunste van BtA+iFT (p=0.035). Aanvullende analyses zullen zich nog richten op de 24-weken dataset, of er responders/non-responders onderscheiden kunnen worden, en op overige secundaire uitkomstmaten.
Om de (verschillen in) kosten te kunnen berekenen hebben ouders / verzorgers dagboeken bijgehouden waarin arbeidstijdverlies en reiskosten voor behandeling bij werden genoteerd. De kinderfysiotherapeuten hebben ook therapiedagboeken bijgehouden. De kosten voor de BtA behandeling, de iFT behandelperiode en eventuele gipsperiode en/of nieuwe spalk(en) zijn ook meegenomen in het bepalen van de kosten-effectiviteit. De gemiddelde kosten voor een BtA+iFT behandel traject in de eerste 12 weken komen uit op 8.963 euro en de gemiddelde kosten voor een behandeltraject met alleen iFT zijn 6.182 euro. BtA+iFT behandeling is daarmee statistisch significant duurder dan alleen iFT behandeling (p=0.001). De keuze voor BtA behandeling moet vanuit het oogpunt van doelmatigheid dan ook niet worden gemaakt als er hulpvragen zijn op het gebied van de onderzochte uitkomstmaten.
Onze conclusie is dat er direct na afsluiten van de intensieve therapie periode geen meerwaarde is van BtA in de combinatiebehandeling met iFT bij kinderen met spastische cerebrale parese (CP) in de basisschoolleeftijd in vergelijking met alleen iFT behandeling als behandeldoelen gericht zijn op verbeteren van het grof motorisch functioneren, de dagelijkse fysieke activiteit en/of de kwaliteit van leven. Aangezien BtA behandeling niet alleen duur is maar ook belastend voor kinderen wijzen de resultaten in de richting dat terughoudendheid geboden is bij het voorschrijven en geven van de BtA+iFT combinatiebehandeling bij behandeldoelen op het gebied van grof motorisch functioneren, (het niveau van) dagelijkse fysieke activiteit, en (gezondheid gerelateerde) kwaliteit van leven bij kinderen met spastische CP.
De korte naam van het project is SPACE BOP, dit staat voor ‘SPastic cerebral palsy; Cost Effectiveness of BOtulinumtoxin injections and intensive Physiotherapy’. Het onderzoek richt zich op kinderen in de basisschoolleeftijd met een spastische Cerebrale Parese (CP). Deze kinderen krijgen de laatste jaren steeds vaker een combinatie behandeling met botuline-toxine injecties (onder narcose) gevolgd door een periode van intensieve functionele oefentherapie. Doel van de behandeling is om het dagelijks functioneren te behouden of te verbeteren. Het is echter nog onduidelijk wat precies de meerwaarde van de (dure en belastende) botuline-toxine injecties is in deze combinatie behandeling voor het dagelijks functioneren van een kind met CP. Het hoofddoel van de studie is dan ook om meerwaarde van de botuline-toxine injecties te bepalen zowel in klinisch als in economisch opzicht. Daarom worden 2 behandelingen met elkaar vergeleken: een groep kinderen krijgt botuline-toxine injecties in de beenspieren en volgt daarna 12 weken lang een intensief oefenprogramma bij de kinderfysiotherapeut (3 uur per week). De andere groep kinderen krijgt alleen het oefenprogramma bij de kinderfysiotherapeut, dus GEEN injecties onder narcose. Loting bepaald in welke groep kinderen komen. We doen een aantal metingen voor, tijdens en na het behandeltraject, dit is voor alle kinderen en hun verzorgers die deelnemen aan de studie hetzelfde (loopanalyse, vragenlijsten, motoriek testjes etc). Op dit moment (juni 2010) doen nog maar 8 deelnemers mee: de instroom verloopt erg moeizaam door de loting. Wij zijn dan ook druk bezig om nog meer revalidatieartsen te benaderen om ook in andere centra voor revalidatie deelnemers te gaan werven. Ook zijn we in overleg met ZonMW om de loting niet te doen voor een deel van de kinderen en ze de behandeling van voorkeur te geven.
We zijn nu halverwege de totale projecttijd en het is duidelijk geworden dat we enorm achterlopen met het instromen van de benodigde aantallen kinderen in de studie. We zouden nu (juni 2010) bij rond 40-50 kinderen de eerste meting voor de start van de behandeling moeten hebben gedaan. Helaas is het zo dat de teller nu blijft steken op rond de 10 kinderen. De reden hiervoor is dat verzorgers van kinderen met spastische CP (en ook de kinderen zelf) vaak een erg sterke voorkeur hebben voor één van de 2 behandelgroepen in de studie. Voor de kinderen die al eerder (succesvolle) behandeling met botulinetoxine injecties en fysiotherapie hebben gehad is de loting, die bij de studie hoort om ‘hardere’ resultaten te krijgen, vaak reden om niet mee te doen. Het was voor de start van de studie absoluut niet ingeschat dat dit een probleem zou zijn omdat we 2 werkzame behandelingen met elkaar vergelijken. De revalidatieartsen van de ‘spasticiteit-spreekuren’ hebben 35-40 (verzorgers van) kinderen met spastische CP benaderd met de vraag of ze mee zouden willen werken aan de studie. Het merendeel zegt nee tegen deelname omdat ze (weer) botulinetoxine injecties willen. Een kleiner deel geeft aan liever alleen fysiotherapie te willen en geen injecties.
Tegen de metingen en de gebruikte methoden die bij de studie horen hebben potentiële kandidaten geen bezwaar. De deelnemers die wel mee doen geven allemaal aan dat de belasting voor het kind en de verzorgers goed te doen is.
Al met al betekent deze sterk vertraagde instroom van deelnemers in de studie dat de doelstelling nog niet gehaald is. We kunnen dan ook nog geen antwoord geven op de geformuleerde vraagstellingen van het onderzoek. Wij zijn er echter van overtuigd dat het project wel tot belangrijke nieuwe inzichten zal leiden in de behandeling en begeleiding van kinderen met CP.
Spastic Cerebral Palsy (CP) is a non-progressive syndrome of persistent movement or posture disorders, based on brain damage occurring within the first year of life. Symptoms mostly include motor impairments such as spasticity and/or dyskinesia in extremities, cognitive impairments usually are mild. CP often leads to serious disability in functioning; walking, transferring and moving are impossible or severely disturbed which, in turn, results in children being dependent from others and preventing them from doing activities that are regarded as important and “normal” for them. Although the incidence of CP is relatively small (2 per 1000 births, about 400 new cases each year in the Netherlands), it forms a large group in pediatric rehabilitation, especially because of the serious and long-term motor consequences.
Young CP children are increasingly treated with an expensive and burdening treatment combination of multiple botulinum toxin type A injections followed by a period of functional intensive physiotherapy (BtA+iPT). Previous effect studies for BtA (with or without iPT) or iPT alone versus low frequency physiotherapy exercises as control intervention showed positive (short-term) effects in favor of BtA and/or iPT. These studies mainly focused on impairments of body structure and function, on gait-lab-measured functional capacity, on GMFM-measured gross motor function, or on perceived limitations of functioning. However, treatment effect has hardly been expressed as changes in quality of life and has not been expressed as changes in actually performed activities during daily functioning, whereas the latter is increasingly considered as topmost treatment goal for CP. Additionally, BtA+iPT has never been compared to iPT, cost-effectiveness has not been studied for treatments including BtA (with or without iPT), and high-quality randomized trials focusing on quality of life in the context of economic evaluation lack. Since a recent high-quality RCT showed that functional intensive physiotherapy alone significantly improved capacity, perceived participation, and quality of life in CP, there is all the more reason to analyze cost-effectiveness of BtA+iPT and to determine the added value of the costly BtA component.
The aim of this 3-year study is to determine the long-term (cost-)effectiveness for combined BtA+iPT treatment compared to iPT treatment alone. This study is a multicenter RCT in which 2 groups of each 30 children (aged 4-12 yrs) with spastic Cerebral Palsy (GMFCS levels I-III) are studied during a follow-up period of maximally 8 months. One intervention group will receive combined multilevel BtA+iPT treatment (multiple botulinum toxin injections followed by a 12-week period of intensive physiotherapy exercises according to a standardized protocol of on average 4 hours per week) and the other intervention group will only receive the iPT component as treatment.
At baseline and after 3 and 6 months follow-up both intervention groups will be compared for all primary and secondary outcome measures. Primary measures are 1) functional health status as measured by the Child Health Questionnaire (CHQ) Child and Parent Forms; 2) a condition-specific DISABKIDS health related quality of life questionnaire for CP; 3) the level of actually performed everyday physical activities (‘actual performance’) as measured with valid and reliable several-day ambulatory monitoring techniques; and 4) gross motor functioning as measured using the Gross Motor Function Measure (GMFM66).
Assuming an average (±SD) health related quality of life of 55.9 (20.1) for the parent reported DISABKIDS ´physical well-being´ subscale (range 0-100) in CP children without intervention, a sample size of 60 children (30 per group) would have 80% power to detect a minimum difference of 14.5 points between the two groups (alpha=0.05).
We will perform a full ex-post economic evaluation of BtA+iPT treatment compared to iPT treatment alone of children with spastic CP. The economic evaluation will be performed in accordance with the Dutch guidelines. We will take a societal perspective, and include health care costs and patient costs (time and travel). Cost-effectiveness will be assessed by calculating the incremental cost-effectiveness ratio. Cost-utility analyses will be done using costs per quality adjusted life year (QALY) as primary outcome measure. The Health Utilities Index (HUI) will be the primary outcome measure for the economic evaluation.
The total duration of the project is 36 months. The first 6 months will include preparation and organization. During month 7 to 18 the patients will be included into the study, whereas during month 15-26 follow-up measurements will take place. From month 27 to the end of the study data analysis, economic evaluation, implementation and writing of scientific papers will take place.