Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

In Nederland heeft 0.2-0.3% van de mensen een inflammatoire darmziekte: colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn. Thiopurines zijn medicijnen die zeer goed bruikbaar zijn voor het tot stand brengen van remissie, 70% van de mensen met inflammatoire darmziekte reageren heel goed op deze medicijnen. Helaas ontwikkelt ongeveer 20% van de patiënten die met thiopurines behandeld worden zeer ernstige bijwerkingen zoals myelosuppressie (onderdrukking van het beenmerg), leverfunctie stoornissen en overgevoeligheid. Met name de myelosuppressie is een levensbedreigende bijwerking.

In deze studie hebben we onderzocht of een genetische test van het TPMT gen voor de behandeling bijwerkingen kan voorkomen. De helft van de patiënten is behandeld volgens standaard protocol. Bij de andere helft is vóór aanvang van de behandeling een genetische test van het TPMT gen uitgevoerd. Op basis hiervan is de dosis van de medicatie aangepast. Onze studie geeft aan dat een genetische test van het TPMT gen resulteert in een significante reductie van het aantal patiënten die een myelosuppressie ontwikkelen. Deze studie laat duidelijk zien dat genotyperen van het TPMT gen een goed bruikbare methode is voor de optimalisatie van thiopurine behandeling in patiënten met een inflammatoire darmziekte.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Ons doel was om na te gaan of een genetische test van het TPMT gen resulteert in een reductie in het aantal patiënten die een myelosuppressie ontwikkelen. In totaal hebben 775 patiënten met een inflammatoire darmziekte aan de studie deelgenomen. Patiënten zijn random verdeeld in twee groepen. Een groep is met de standaard thiopurine dosering behandeld. De andere groep heeft een genetische test ondergaan, patiënten met een genetische variant in het TPMT gen zijn behandeld met een lagere thiopurine dosering. Voor alle patiënten in de studie is nagegaan of ze in de eerste 5 maanden na aanvang van de behandeling een myelosuppressie hebben ontwikkeld.

61% van de patiënten in de studie had de ziekte van Crohn en 36% van de patiënten had colitis ucerosa. 38 patiënten in de groep die voorafgaand aan de behandeling een genetische test hebben ondergaan en 35 patiënten in de standaard groep hadden een genetische variant in het TPMT gen. Onze analyse heeft aangetoond dat een genetische test van het TPMT gen voorafgaand aan de behandeling resulteert een statisch significant verschil in het aantal patiënten die een myelosuppressie ontwikkelen: 2.6% (n=1) in de groep met een genetische test versus 22.9% (n=8) in de standaard groep.

We zullen ook nog de effectiviteit en kosten van de behandeling worden vergeleken om vast te stellen of de klinische voordelen van de genetische test opwegen tegen de kosten.

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Achtergrond: Farmacogenetisch onderzoek beoogt de optimalisering van behandelingen met geneesmiddelen, door de invloed van genetische factoren bij de keuze en de dosering van het medicijn te betrekken. Een belangrijke farmacogenetische test is de genotypering van thiopurine S-methyltransferase (TPMT) voorafgaand aan een thiopurine behandeling. Deze behandeling gaat vaak (15-50%) gepaard met bijwerkingen, waaronder levensbedreigende beenmergsuppressie. Hierdoor is regelmatig onderzoek van orgaanfuncties en aantallen bloedcellen van de patiënten noodzakelijk. Genetische variatie van het TPMT gen leidt bij 11% van de patiënten tot een verlaagde en bij 0.6% tot zeer lage/verwaarloosbare TPMT enzymactiviteit. De variatie in het TPMT gen verklaart 25-40% van de beenmergsuppressie bij patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD). Door aanpassing van de dosis thiopurine op basis van een genetische test van het TPMT gen kunnen bijwerkingen worden voorkomen en de effectiviteit en (mogelijk de) efficiëntie van de behandeling worden verbeterd. Vraagstelling: Is farmacogenetisch testen van TPMT voorafgaand aan een thiopurine behandeling bij patiënten met IBD kosteneffectief. Studieopzet: Prospectief gerandomiseerd, dubbel geblindeerd onderzoek (RCT). Tot december 2010 zullen patiënten onder behandeling bij afdelingen Maag-, Darm-, Leverziekten/Interne Geneeskunde van algemene en universitaire ziekenhuizen in het onderzoek worden ingesloten. Studiepopulatie: Duizend patiënten van 18 jaar en ouder met IBD waarbij behandeling met thiopurines (azathioprine of 6-mercaptopurinie) gestart zal worden. Uitgesloten zijn patiënten die ooit eerder met azathioprine of 6-mercaptopurine behandeld zijn. Patiënten met gelijktijdig gebruik van allopurinol, leukocyten aantallen <3x109 /l, gereduceerde lever- of nierfunctie, bekende TPMT fenotypering (enzym activiteit / 6-TG & 6-MMP metabolieten) of genotypering, zwangerschap en borstvoeding worden eveneens uitgesloten van deelname. Interventie: Bij de helft van de deelnemers (interventie groep: 500 patiënten) vindt voorafgaand aan de thiopurine behandeling typering van het TPMT gen plaats. Dit gen codeert voor het TPMT enzym, wat een belangrijke rol speelt bij de werking van thiopurine. Op basis van de genotypering zal een persoonlijk behandelplan worden geadviseerd. De andere 500 patiënten (controle groep) worden volgens standaard protocol behandeld. Uitkomstmaten zijn bijwerkingen, de effectiviteit van de behandeling na 5 maanden, kwaliteit van leven en de kosten van de behandeling. De economische evaluatie zal worden gedaan vanuit een maatschappelijk perspectief. Resultaten en conclusies: Resultaten van het onderzoek met betrekking tot de kosteneffectiviteit van farmacogenetisch onderzoek van het TPMT gen zullen bijdragen aan de besluitvorming omtrent het invoeren van farmacogenetische testen in de klinische praktijk voor het optimaliseren van behandelingen. Daarnaast worden de resultaten in presentaties gebruikt en gepubliceerd in wetenschappelijke tijdschriften.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Op dit moment is de inclusiefase van het onderzoek in volle gang. Tussen september 2007 en december 2010 sluiten Maag-, Darm-, Lever (MDL)-artsen / Gastroenterologen van deelnemende ziekenhuizen patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD), die met een thiopurine behandeling starten, in het onderzoek in. Er nemen op dit moment landelijk 40 ziekenhuizen deel aan het onderzoek. Inclusie loopt op schema, op dit moment zijn reeds 574 patiënten ingesloten. Over de afgelopen drie maanden is een gemiddelde inclusie van ca. 40 patiënten per maand gerealiseerd.

In de beginfase van het onderzoek is een inventarisatie gedaan van de huidige methode die MDL artsen / gastroenterologen gebruiken voor de behandeling van patienten met IBD met thiopurine en de bekendheid, verwachtingen en het gebruik van Thiopurine S-Methyltransferase (TPMT) screening voor het optimaliseren van de behandeling. Er bestaat grote variatie in de behandelmethode. Het merendeel van de specialisten kent deze screeningsmethode, maar ondanks redelijke verwachtingen wordt deze test momenteel in de klinische praktijk nog weinig gebruikt. Het onderzoek draagt bij aan het creeren van draagvlak bij specialisten voor het gebruik van de TPMT screening voor het optimaliseren van de thiopurine behandeling.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Achtergrond: Farmacogenetica beoogt de optimalisering van de behandeling van patiënten met geneesmiddelen, door genetische factoren bij de keuze van (de dosering van) het medicijn te betrekken. Hierdoor kunnen bijwerkingen worden voorkomen en de effectiviteit van de behandeling worden verbeterd. Een belangrijke test is de genotypering van thiopurine S-methyltransferase (TPMT) voorafgaand aan een thiopurine-behandeling. Een hoge frequentie aan bijwerkingen (15-50%) bij deze behandeling, waaronder levensbedreigende beenmergsuppressies, maakt regelmatig onderzoek van orgaanfuncties en aantallen bloedcellen van de patiënten noodzakelijk. Door bepaling van genetische afwijkingen in TPMT kan een gedeelte van de beenmergsuppressies worden voorkomen.

 

Vraagstelling: In deze studie zal worden onderzocht of TPMT genotypering voorafgaand aan behandeling van patiënten met ‘inflammatory bowel disease’ (IBD) met thiopurine kosteneffectief is.

 

Studieopzet: In een prospectief gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) zullen 1000 patiënten onder behandeling met thiopurine worden onderzocht.

 

Studiepopulatie: Patiënten onder behandeling bij Gastroenterologie afdelingen van academische en lokale ziekenhuizen in Nederland.

 

Interventie: Na randomiseren zal de genotypering bij 500 patiënten worden uitgevoerd. De behandelende artsen ontvangen vervolgens een advies voor de thiopurine dosering. De overige patiënten worden volgens het standaard protocol behandeld.

 

Uitkomstmaten zijn bijwerkingen, de effectiviteit van de behandeling na 5 maanden, kwaliteit van leven en de kosten van de behandeling.

 

Sample size berekening/data analyse: Een sample size van 1000 patiënten geeft 80% power om een reductie van 40% in de frequentie van hematologische bijwerkingen door de interventie aan te tonen. Een ‘intention to treat’ analyse van de data zal worden uitgevoerd, hierbij worden het risico van bijwerkingen en de effectiviteit van de behandeling tussen groepen vergeleken.

 

Economische evaluatie: De incrementele kosteneffectiviteitratio zal worden berekend vanuit het maatschappelijk perspectief.

 

Tijdspad: Het project zal in 3 jaar worden uitgevoerd, de patiënt inclusie zal 29 maanden duren, data analyse en rapportage gebeurt van maand 25 t/m 36.

 

In dit project zal de eerste RCT van de kosteneffectiviteit van een farmacogenetische test in Nederland worden uitgevoerd. Indien kosteneffectiviteit kan worden aangetoond, zal dit een positief effect hebben op de acceptatie en implementatie van farmacogenetische testen in het Nederlandse gezondheidssysteem en zal vergoeding van de testen door zorgverzekeraars gestimuleerd worden.

 

English:

Background: Pharmacogenetics aims at providing optimized drug treatment to patients by maximizing efficacy and minimizing adverse drug reactions (ADRs) based on genetic testing. The best-established example of a pharmacogenetic test is genotyping of thiopurine S-methyltransferase (TPMT) in the treatment of patients with immunosuppressive thiopurines. The frequency of ADRs (15-50%) including life-threatening myelosuppression necessitates regular monitoring of organ function and blood counts in thiopurine users. Genetic variants of TPMT explain part of the bone marrow suppressions.

 

The objective of this project is to find out if TPMT genotyping prior to thiopurine use is cost-effective in patients with inflammatory bowel disease (IBD) in need of immune suppression.

 

Study design: We propose to carry out a prospective randomized controlled trial (RCT) investigating 1000 patients treated with thiopurines.

 

Study population: Patients treated at gastroenterology departments at academic and general hospitals in the Netherlands.

 

Intervention: Following randomization, 500 patients will be genotyped prior to treatment with the clinician receiving advice on thiopurine dosing; an equal number will receive standard treatment.

 

Outcome measures are occurrence of ADRs, clinical outcome after 5 months of treatment, quality of life and treatment costs.

 

Sample size calculation/data analysis: Sample size of 1000 participants is based on a 40% reduction of haematological ADRs leading to tempering of thiopurine dose or discontinuation of treatment in the intervention arm. Data analysis will be on 'intention to treat' basis, comparing ADR risk and therapeutic outcome between groups.

 

Economic evaluation: Incremental cost-effectiveness ratios will be provided from a societal perspective.

 

Time schedule: The project will be carried out in 3 years, 29 months are planned for patient inclusion, data analysis and reporting of results will take place from month 25 to 36.

 

This project will be the first RCT for cost-effectiveness of pharmacogenetic testing within the Dutch health care system. If cost-effectiveness is shown, this will have a positive effect on the attitude of clinicians and the public towards acceptance and implementation of pharmacogenetic testing in general, consequently generating arguments for integration of testing into the medical reimbursement system.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website