Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Achtergrond:

 

Patiënten met ernstig astma hebben vaak, naast hoge doses inhalatiecorticosteroiden en langwerkende luchtwegverwijders, ook corticosteroiden in tabletvorm (prednison) nodig om hun astma onder controle te houden. Dit kan op den duur aanleiding geven tot ernstige bijwerkingen die niet alleen de kwaliteit van leven van de patiënt zelf negatief beïnvloeden, maar ook financiële gevolgen hebben voor de gezondheidszorg. Aangezien bijwerkingen van corticosteroiden dosis- en tijdsafhankelijk zijn, dienen deze middelen in de laagst mogelijke effectieve dosis toegediend te worden. Volgens de huidige richtlijnen vindt dosisaanpassing plaats op basis van symptomen en niet op basis van de ernst van de astmatische luchtwegontsteking. Een indirecte maat voor de ernst van luchtwegontsteking wordt gevormd door de concentratie stikstofoxide in de uitademingslucht (FENO). FENO metingen zijn al in eerder onderzoek behulpzaam gebleken bij het titreren van de juiste dosis inhalatiecorticosteroiden bij mild en matig ernstig astma, en het doel van deze studie was om te onderzoeken of FENO metingen ook behulpzaam zouden kunnen zijn bij het titreren van de dosis corticosteroid in tabletvorm bij patiënten met ernstig astma. Hierdoor zou de cumulatieve dosis corticosteroiden hopelijk verlaagd kunnen worden.

 

Studieontwerp en methoden:

Het was een 6 maanden durende, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde trial waaraan poliklinische patiënten van 6 verschillende ziekenhuizen (3 academische, en 3 niet-academische) deelnamen. Het betrof niet-rokende volwassenen (18-75 jaar oud) met een diagnose van ernstig, corticosteroid-afhankelijk astma. Zij werden gerandomiseerd in 2 behandelstrategieen: ofwel gebaseerd op dagelijkse metingen van FENO (FENO-groep), ofwel volgens de gebruikelijke aanwijzingen van de longarts (controle groep). Er werd gebruik gemaakt van een internet programma voor astma-behandeling, dat speciaal aangepast was voor patiënten met ernstig astma. De patiënten registreerden dagelijks klachten, longfunctie, en vulden wekelijks een astmacontrole vragenlijst in. Patiënten in de FENO groep maten ook dagelijks FENO met een draagbaar meetinstrument en vulden de waarden in op de website. De aanpassing van de dosis corticosteroiden gebeurde in de FENO groep wekelijks via internet volgens een algoritme dat gebaseerd was op de gemiddelde FENO waarde en de astma controle score. De aanpassing in de controle groep gebeurde maandelijks door de longarts, en was niet gebaseerd op een vast algoritme.

 

Studieuitkomsten:

De primaire uitkomstparameters waren de cumulatieve uitgespaarde dosis corticosteroiden na 6 maanden, de astma controle score (ACQ) en de astma specifieke kwaliteit van leven (AQLQ). Secundaire uikomstparameters waren kwaliteit van leven (SF36, EQ5D), het aantal exacerbaties, longfunctie (FEV1) en bijwerkingen van de behandeling De cumulatieve dosis corticosteroiden werd berekend uit de totale dagdoses plus de doseringen tijdens astma exacerbaties minus de dagdosis bij aanvang van de studie maal het aantal dagen in de studie voor iedere patient. Een astma exacerbatie was gedefinieerd als een periode met meer klachten en behoefte aan hogere corticosteroiddoseringen en/of antibiotica. Ziekenhuisopname en overlijden werden beschouwd als ernstige bijwerkingen

 

Statistische analyse:

De dagelijkse/wekelijkse herhaalde metingen van corticosteroid dosis, ACQ, AQLQ, SF36, EQ5D, en FEV1 werden geanalyseerd dmv mixed-effect regressie modellen, waarbij tijd, behandelas en interactie als covariaten meegnomen waren, en dmv random patiënt effecten voor het intercept en het regressiegewicht van tijd op orale corticosteroid dosis, ACQ, AQLQ, SF36, EQ5D, en FEV1

 

 

 

 

Resultaten:

Van de 95 gerandomiseerde patiënten kwamen 52 in de FENO groep en 43 in de controle groep. De karakteristieken van de twee groepen bij baseline waren gelijk. De cumulatief uitgespaarde dosis corticosteroid (prednison equivalent) was (mediaan (range) 205 (-2337 tot 4037) mg vergeleken met 0 (-1435 tot 2765) mg in the controle groep (p=0.025). ACQ, AQLQ, SF36, EQ5D, FEV1, aantal exacerbaties, opnamedagen, bijwerkingen van corticosteroiden en tevredenheid met de strategie waren niet verschillend tussen de groepen.

 

Conclusie:

Een internet ondersteunde en op dagelijkse thuis-metingen van FENO gebaseerde methode om de dosis orale corticosteroiden bij patienten met ernstig astma aan te passen leidt tot minder totale corticosteroidconumptie dan maandelijkse dosisaanpassing door de longarts. Dit gaat niet ten koste van de astma controle of de kwaliteit van leven.

 

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

A. Inclusie en randomisatie van de patiënten:

Vijfennegentig patiënten werden geïncludeerd en gerandomiseerd. Vijf patiënten zagen van verder deelname af al voordat het onderzoek van start ging en één patiënt werd van deelname uitgesloten vanwege extreem slechte therapietrouw. Van de 89 patiënten die uiteindelijk geanalyseerd konden worden, waren 51 volgens de FENO strategie behandeld, en 38 op de gebruikelijke manier door de longarts.

 

B. Karakteristieken van de patiënten op baseline. Van de 89 geanalyseerde patiënten waren 48 (53%) vrouw. De gemiddelde leeftijd bedroeg 49.8 jaar (range 20-72 jaar) en de gemiddelde duur van het astma was 21.6 jaar (range 2-61 jaar). De gemiddelde dosis corticosteroid (prednisonequivalent) in de FENO groep was 13.9 mg/dag (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 2.5 – 60 mg/dag) en in de controlegroep 11.5 mg (BI 2.5 – 30 mg; p=0.25). Ook de overige patiëntenkarakteristieken waren vergelijkbaar tussen de groepen.

 

C. Follow-up: Tachtig patiënten (48 in de FENO groep en 32 in de controle groep) maakten de studie af. Er was geen verschil in totale lengte van deelname tussen de groepen: een gemiddelde van 165 dagen in de FENO-groep (BI 10-180) en 161 dagen in de controle groep (BI 14-180; p=0.54)

 

D. Uitgespaarde corticosteroid dosis.

De cumulatief uitgespaarde dosis prednison-equivalent over de periode van 6 maanden was (mediaan (range)) 205 (-2337 tot 4037) mg in de FENO groep versus 0 (-1435 tot 2765) mg in de controlegroep; p=0.025. The gemiddeld (SE) uitgespaarde dosis prednison equivalent was 3.18 (0.10) mg/dag in the FENO groep versus 1.75 (0.76) mg/dag in the controle group; p<0.001.

Het mixed-effects regressie model toonde een dalend effect op de gemiddelde dagdosis corticosteroiden van -0.019 (SE 0.0014) mg prednison equivalent/dag in de FENO groep vergeleken met +0.001 (SE 0.0032) mg/dag in the controlegroep, p<0.001. Tien van de 51 patients in de FENO groep (en geen van de patienten in de controlegroep, p=0.004) lukte het om de corticosteroid dosis tot nul te reduceren na een gemiddelde (SE) van 108 (13.9) dagen deelname in de studie, en een gemiddelde duur van 79.7(12.8) steroid-vrije dagen. Er waren geen significante verschillen in ACQ, AQLQ, SF36, EQ5D, astma exacerbaties , opnamedagen, FEV1 en tevredenheid met de strategie tussen de 2 studiegroepen.

 

G. Bijwerkingen en technische problemen:

Belangrijke ongewenste bijwerkingen van corticosteroiden waren: diabetes (1 in de controlegroep, 1 in de FENO groep) en glaucoom (1 in de FENO groep). Technische problemen met de onderzoeksapparatuur kwamen bij 3 patienten voor met de NIOX-Mino NO-analysator, en bij 3 patiënten met de Piko-1 longfunctiemeter. Eén NIOX-Mino moest wegens technische problemen vervangen worden.

 

Conclusions:

De studie laat zien dat bij patienten met ernstig, prednison-afhankelijk astma, de dagelijkse dosis corticosteroiden verminderd kan worden tot de laagst mogelijke effectieve dosis wanneer een nieuwe, internet ondersteunde methode gebruikt wordt.

Deze methode, die gebaseerd is op dagelijkse thuismetingen van uitgeademde stikstofoxide (FENO), leidt tot een vermindering van de totale corticosteroidconsumptie zonder de astma controle of kwaliteit van leven te benadelen. Deze methode is beter dan de gebruikelijke manier om de corticosteroid-dosering aan te passen en kan zo bijdragen aan een vermindering van de steroid-gerelateerde bijwerkingen. Aangezien dit laatste een van de belangrijkste doelen is bij de behandeling van patiënten met ernstig astma, zou deze methode de voorkeur moeten krijgen om de dagelijkse dosis corticosteroiden bij deze patiënten aan te passen. De FENO methode is ook bij oudere mensen bruikbaar en kan daarmee ook gebruikt worden bij geneesmiddelentrials met nieuwe, steroid-sparende anti-inflammatoire geneesmiddelen. Deze individuele aanpak is een van de eerste voorbeelden hoe patiënten met chronische aandoeningen kunnen profiteren van internet-ondersteunde behandelingen op geleide van biomarkers.

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het MONOSA onderzoek ligt op schema. Het project begon in maart 2007, en in de eerste drie maanden is er hard gewerkt om de logistieke details uit te werken, de organisatie van het project in kaart te brengen en geschikte patiënten voor het onderzoek te vinden en te screenen. In deze periode is ook de website uitgetest, aangepast en geperfectioneerd, zodat de patiënten hun gegevens gemakkelijk zouden kunnen invoeren.

 

Op 28 maart werd een “aftrap-meeting” georganiseerd in het AMC met alle MONOSA partners en medewerkers van de firma Aerocrine. Deze meeting was bedoeld om alle details van de studie nog eens door te nemen en de samenwerking te verstevigen.

 

Op 18 mei werd de eerste patiënt geïncludeerd in Leeuwarden. Sindsdien zijn 82 patiënten met prednisonafhanekelijk astma geïncludeerd. (in februari werd het Franciscus Ziekenhuis te Rotterdam als 6e centrum aan MONOSA toegevoegd).

• Leiden 9

• Amsterdam 29

• Den Haag 12

• Leeuwarden 25

• Enschede 4

• Rotterdam 3

 

Naast deze 6 ziekenhuizen zijn nog 3 andere ziekenhuizen en 2 astma centra gevraagd bij te dragen aan de screening en recrutering van patiënten en deze naar de dichtstbijzijnde ziekenhuizen te verwijzen.

 

In mei 2008 hebben 50 patiënten het MONOSA-protocol afgerond (de andere helft volgt eind december 2008). Dit houdt in dat al deze patiënten gedurende 6 maanden dagelijks hun longfunctie, uitgeademde stikstofconcentratie en klachten ingevoerd hebben op de MONOSA website, die verbonden is met een onderliggende database. Daarnaast hebben deze patiënten maandelijks hun longarts bezocht voor algehele check-up, en additionele longfunctie metingen.

 

Tien patiënten hebben de studie niet afgemaakt, voornamelijk om persoonlijke redenen, en niet zozeer vanwege het protocol zelf. Er deden zich geen grote medische problemen voor tijdens de MONOSA studie, afgezien van klachten die samenhingen met hun ernstige chronische ziekte.

 

Een gedetailleerde Access database is voor de MONOSA studie aangemaakt in samenwerking met de AMC Clinical Research Unit. Dit was nodig voor het digitaliseren van de papieren gegevens, het centraliseren van de data afkomstig van de 6 MONOSA centra en het combineren van de data met de output van de website.

 

In 2007 en 2008 werden verscheidene lezingen en voordrachten gegeven voor longartsen, longfunctie assistenten en studenten in de verschillende ziekenhuizen, om informatie te verstrekken over het onderzoek, om de recrutering van patiënten te stimuleren en om de eerste resultaten te bediscussiëren.

 

Hoewel de hoofdvraag van het onderzoek pas beantwoord kan worden wanneer alle data verzameld zijn (december 2008), zijn er wel al enkele satellietvragen naar boven gekomen en inmiddels beantwoord. De resultaten hiervan zullen op internationale congressen gepresenteerd worden.

 

In het kort hebben we aangetoond dat:

1. Een op maat gemaakte website een gemakkelijke en goed toegankelijk instrument is voor het monitoren van patiënten met ernstig astma met als doel de behandeling te optimaliseren.

2. Bij patiënten met ernstig astma levert uitgeademde NO additionele informatie op naast gegevens van longfunctie en astma controle.

3. Patiënten met ernstig astma hebben meer last van angst, depressie en neurotische kenmerken dan patiënten met licht astma

4. Concentraties uitgeademde NO zijn goed reproduceerbaar bij patiënten met stabiel ernstig astma, en kunnen gebruikt worden bij de behandeling van steroïd-afhankelijk astma.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het eerste MONOSA studiejaar verliep volgens schema. Er zijn 82 patiënten met steroïd-afhankelijk astma geïncludeerd. Er is ook een 5e en 6e MONOSA centrum toegevoegd om de patientenrecrutering te bespoedigen.

De oorspronkelijke vraagstelling van het onderzoek kan pas beantwoord worden wanneer alle data verzameld zijn (verwacht in december 2008). Inmiddels zijn enkele secundaire vraagstellingen gesteld en beantwoord met de volgende resultaten:

- patiënten met ernstig astma erkennen de voordelen van een interactieve website die hen kan helpen bij het afbouwen van prednison

- een hoge concentratie van stikstofoxide in de uitademingslucht (FENO) gaat niet altijd gepaard met slechte longfunctie of asthma controle

- de reproduceerbaarheid van FENO is vergelijkbaar met die van andere inflammatoire parameters

- patiënten met ernstig astma hebben meer last van angst en depressie dan patiënten met licht astma.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

 

Objective

To reduce the consumption of oral corticosteroids (OCS) in patients with severe asthma while maintaining asthma control, in order to decrease the incidence of serious side effects and to improve quality of life (QoL).

 

Research questions

1. Does monitoring of exhaled nitric oxide (FENO) in severe asthma facilitate tapering of OCS to the lowest effective dose, leading to a reduction of corticosteroid consumption?

2. Can this be achieved without worsening of asthma control or asthma-related QoL (AQLQ)?

 

Study population

100 Adults (18-65 yr) with severe asthma from 3 hospitals. Daily or alternate day OCS for 1 months or more.

 

Study design/intervention

A prospective, randomised, parallel, multicenter trial. Randomisation in 2 strategies: dose adjustments of OCS according to usual care on a monthly basis or guided by FENO (FENO strategy). All patients record symptoms and lung function daily, and complete asthma control questionnaires (ACQ) weekly. Patients in the FENO strategy group also measure FENO daily at home. Data are transferred via an asthma monitoring service using SMS messages or Internet. Patients in the FENO group receive instructions to adjust the dose of OCS electronically on a weekly basis. Both groups are followed for 6 months.

 

Outcome measures

Primary: cumulative dose of OCS, symptoms (ACQ), quality of life (AQLQ), patient's health state (VAS). Secondary: EQ-5D, SF-12, lung function, exacerbations, emergency visits, hospitalisations, steroid side effects

 

Power/data analysis

50 Patients per arm suffice to detect a difference of 0.39 and 0.34 points change in ACQ and AQLQ between the two arms, respectively (a=0.05 two-sided, ß=0.20 one-sided).

 

Economic evaluation

Short term quality of life and health care consumption will be explored, but will not be combined in a formal economic evaluation.

 

Time schedule

Preparation: 3 months

screening, inclusion and follow-up of patients: 16 months

analysis and preparation of manuscripts: 5 months

 

Nederlandse samenvatting

 

 

Doel

Het verminderen van het orale corticosteroid (OCS) gebruik bij patiënten met ernstig astma, zonder dat dit nadelige gevolgen heeft voor de astma controle, om daarmee de incidentie van steroïd geïnduceerde bijwerkingen te verlagen, en de kwaliteit van leven (QoL) te verbeteren.

 

Vraagstelling

1. Draagt meting van uitgeademde stikstof (FENO) ertoe bij dat de dosis OCS bij patiënten met ernstig astma verlaagd kan worden naar de laagst mogelijke effectieve dosis, zodat de totale steroïdconsumptie bij deze patiënten afneemt?

2. Kan dit laatste bereikt worden zonder nadelige gevolgen voor de astma controle en de astma-gerelateerde kwaliteit van leven (AQLQ)?

 

Studiepopulatie

100 patiënten (18-65 jr) met ernstig astma worden gerekruteerd uit 3 verschillende ziekenhuizen. Zij gebruiken dagelijks of om de dag orale corticosteroiden gedurende ten minste 1 maand.

 

Studieopzet

Een prospectieve, gerandomiseerde, parallelle multicenter trial. Na randomisatie in 2 groepen vindt dosisaanpassing van OCS plaats ofwel op de gebruikelijke wijze tijdens het maandelijks bezoek aan de longarts (controlegroep), ofwel op basis van FENO metingen thuis (FENO-groep). Patiënten vullen thuis dagboekjes in en meten dagelijks longfunctie met een handspirometer. Patiënten in de FENO groep meten bovendien dagelijks FENO met een draagbare FENO analyser. Eenmaal per week vullen de patiënten een astma controle vragenlijst (ACQ) in. Alle gegevens worden per SMS of internet geregistreerd. Patiënten in de FENO groep krijgen elektronische instructies om de dosis aan te passen. Alle patiënten worden 6 maanden lang vervolgd.

 

Uitkomstmaten

Primair: cumulative OCS dosis, symptomen (ACQ), kwaliteit van leven (AQLQ). Secundair: EQ-5D, SF-12, VAS voor algehele gezondheidstoestand, long functie, exacerbaties, EHBO bezoeken, ziekenhuisopnames, bijwerkingen van corticosteroiden en ziektekosten

 

Power/data analyse

Met 50 patiënten per arm kunnen we een verschil van 0.39 en 0.34 punten in respectievelijk ACQ and AQLQ meten (a=0.05 tweezijdig, ß=0.20 eenzijdig).

 

Economische evaluatie

Tijdens het onderzoek zullen kwaliteit van leven en medische consumptie worden geëxploreerd, maar niet wordt verwerkt in een formele economische evaluatie.

 

Tijdsplanning

Voorbereiding: 3 maanden;

screening, inclusie en follow-up van patiënten: 16 maanden;

data-analyse en productie manuscripten: 5 maanden

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website