Introductie
Intra uteriene groeivertraging (IUGR) is een veel voorkomende complicaties in de zwangerschap en een belangrijke oorzaak voor perinatale morbiditeit en mortaliteit. Van de met een IUGR geboren kinderen komt 80% voor in de uitgerekende periode (37 0/7 - 42 0/67 week). Volgens definitie (geboortegewicht < P10) komt dit bij ongeveer 6-8% van alle zwangerschappen voor. Slechts 25% wordt als zodanig voor de bevalling herkend. De enige causale therapie is beëindiging van de zwangerschap. Er is onduidelijkheid over het beste beleid in de a terme periode. Aan de ene kant zou een inleiding van de baring het aantal perinatale complicaties kunnen reduceren. Aan de andere kant zou een inleiding van de baring een verhoogd risico voor de moeder kunnen betekenen (meer instrumentele bevalling en een sectio caesarea). Ook worden de kinderen, door eerder inleidend, bij een relatief kortere zwangerschapsduur geboren met een verhoogde kans op neonatale problemen die geassocieerd zijn met een kortere zwangerschapsduur. Wij onderzochten of inleiden van de baring -ten opzichte van een afwachtend beleid- bij zwangere vrouwen waarbij de verdenking is gerezen op een IUGR in de a terme periode een effect heeft op de neonatale morbiditeit (en mortaliteit) en of de maternale morbiditeit beïnvloed wordt. Voor dat laatste wordt met name gekeken naar het aantal interventies bij de moeder.
Patiënten en Methoden
Vrouwen met een éénling zwangerschap in hoofdligging gecompliceerd door IUGR en een amenorroeduur tussen 36 0/7 en 41 0/7 weken werden gevraagd om deel te nemen aan een multicentrisch gerandomiseerde onderzoek: de Disproportiante Intrauterine Growth restriction Interevntion Trial At Term ("DIGITAT") studie. Na informed consent werden patiënten gerandomiseerd voor inleiden van de baring, of voor een afwachtend beleid met strikte monitoring van moeder en kind. De primaire uitkomst is ernstige neonatale morbiditeit, een samengestelde uitkomstmaat gedefinieerd als: perinatale sterfte of neonatale intensive care opname of een Apgar score < 7 of een arteriële navelstreng pH< 7.05. Secundaire uitkomstmaten waren de wijze van bevallen (spontaan, instrumentele vaginale kunstverlossing of sectio caesarea), interval tot de bevalling, neonatale opname duur en maternale morbiditeit, waaronder opname duur van de moeder, kwaliteit van leven en kosten. Omdat de primaire uitkomst weinig frekwent voorkomt, is gekozen voor een equivalentie studie. Het voorkomen van de primaire uitkomst is geschat, gebruikmaken van de gegevens Landelijke Verloskundige Registratie (2001-2004), bij deze groep zwangeren op 6%. Om equivalentie te kunnen aantonen met een power van 80% (en een equivalentie marge van 0.5% beiderzijds), waren er 650 patiënten (325 per arm) benodigd. De analyse werd uitgevoerd volgens het intention-to-treat principe. Verschillen in behandelings effecten zijn uitgedrukt in percentage verschillen met 95% betrouwbaarheidsinterval (BI).
Resultaten
Tussen november 2004 en november 2008 zijn er 650 vrouwen gerandomiseerd: 321 voor een inleiding van de baring en 329 voor een afwachtend beleid (figuur 1; bijlage 1). In de groep vrouwen gerandomiseerd voor afwachten ten opzichte van de vrouwen met een afwachtend beleid was het interval tussen randomisatie en geboorte ruim een week korter, respectievelijk: (0.9 dagen [interquartile range (IQR) 0.7-1.7] vs 10.1 dagen [IQR 5.5-16.0]; mediaan verschil -9.6 dagen [IQR -10.9- -8.4], p<0.001). Perinatale sterfte in de gerandomiseerde groep is niet voorgekomen. Wel is er één geval van maternale sterfte geweest. Een pat.e, gerandomiseerd voor inleiden, overleed 10 dagen na de bevalling. Voor het overlijden werd bij onderzoek, inclusief obductie, geen verklaring werd gevonden. Meest waarschijnlijk is het overlijden geassocieerd met een cardiaal ritmestoornis. In de afwachtgroep zijn uiteindelijk nog 151 zwangeren (49%) alsnog ingeleid, voornamelijk op foetale indicatie.
De percentages voor de primaire samengestelde neonatale uitkomst waren gelijk voor de inleidgroep (6.2%) en de afwachtgroep (6.1%): %verschil -0.1% (95%BI -3.9%-4.2%). In de inductiegroep en in de afwachtgroep werden evenveel sectio caesarea verricht (13.6% vs 13.2%, %verschil 0.3%; 95% BI -5.1-5.7). Er is geen verschil in gezondheids gerelateerde kwaliteit van leven op 6 weken en 6 maanden postpartum na inleiden of afwachten bij aterme IUGR. De totale gemiddelde kosten voor de twee strategiën zijn vergelijkbaar: € 6258 per ingeleide patiënt en € 5892 voor een patiënt waarbij afgewacht wordt: kosten verschil van € 367 (95% BI: - € 996 to € 1.788).
Conclusies
Inleiden van de baring bij zwangere met een IUGR verdenking in de a terme periode is wat betreft maternale en neonatale uitkomsten equivalent. Ook wat betreft de kosten en kwaliteit van leven worden er geen verschillen tussen een beleid met direct inleiden versus afwachten.
1103 vrouwen voldeden aan de inclusiecriteria, waarvan 650 (59%) toestemming gaven voor randomisatie. Er werden 321 patiënten gerandomiseerd voor inleiden van de baring en 329 voor afwachten. Van de 453 patiënten die weigerden (NR), werden 89 (19%) vrouwen ingeleid, terwijl bij 364 (81%) vrouwen een afwachtend beleid werd gevoerd (Figure 1; attachement 1). Table 1 (attachement 2) toont karakteristieken van alle patiënten. De gerandomiseerde inleid- en afwachtgroep zijn vergelijkbaar. Vrouwen uit de gerandomiseerde groepen rookten frequenter (55% vs 26.4%, P=0.003) en waren minder hoog opgeleid dan de NR groep (30% vs 50%, P<0.001). Table 2 (attachement 3) toont de zwangerschapuitkomst en de start van de baring. De zwangerschap werd in de afwachtgroep gemiddeld met meer dan een week verlengd tov de inductiegroep (0.9 [interquartiel range [IQR 0.7-1.7] vs 10.1 [IQR 5.5-16.0] dagen (P<0.001). Het verschil in dagen tussen de groepen is -9.6 dagen (95% Betrouwbaarheid Interval (BI): -10.9 - -8.4). In 14 vrouwen (5%) van de inductiegroep is de baring spontaan gestart, terwijl in de afwachtgroep bij 144 (47%) een spontane start van de baring werd afgewacht. In deze groep werd bij 11 zwangeren (4%) een electieve sectio verricht en bij 151 (49%) werd uiteindelijk de baring ingeleid; dit gebeurde voornamelijk op foetale indicatie (49%).
Primaire uitkomst
Samengestelde Neonatale uitkomst:
De percentages voor de samengestelde neonatale uitkomst zijn niet verschillend voor de inleidgroep en de afwachtgroep (6.2% vs 6.1%; %verschil -0.1% [95% BI -3.9%- 4.2%]. Table 3 (attachement 4) toont de neonatale uitkomst in detail. Het niet significant hogere percentage lage navelstreng pH's en het niet significant lagere percentage lage Apgar score in de afwachtgroep ten opzichte van de inleid groep leidt tot een tegengestelde effecten in de percentageverschillen, respectievelijk - 1.8% [95%BI -4.3 - 0.5] en 1.7% [95%BI -0.2 - 3.6]. Eén patiente -afkomstig uit de ingeleide groep- overleed 10 dagen postpartum aan onduidelijk oorzaak. Bij obductie werd geen verklaring gevonden en een cardiale arytmie wordt als meest waarschijnlijke oorzaak aangegeven.
Secundaire uitkomst
Modus van de partus
Maternale uitkomsten (vaginale kunstverlossingen en sectio's) zijn in beide gerandomiseerde groepen gelijk (Table 4 (attachement 5)). De percentage verschillen zijn respectievelijk 0.3% [95%BI -5.1 - 5.7) en 0.2% [95%BI -4.2 - 4.5].
Neonatale uitkomst
Het percentage "high care opnames" bij de pasgeborenen is hoger (47%) in de ingeleide groep ten opzichte van de afwachtgroep (36%): %verschil: 11 % (95%BI 3-19);(Table 3; attachement 4).
Kwaliteit van leven (KvL)
De KvL vragenlijsten werden aan de patiënten uitgedeeld vanaf Juli 2005, ongeveer 8 maanden na aanvang van de studie. Van de 1103 potentiële deelneemsters werden 392 (60%) van de gerandomiseerde patienten en 264 (58%) van de NR patienten gevraagd om de kwaliteit van leven (KvL) vragenlijsten in te vullen. In totaal hebben 574 (85%) van de in totaal gevraagde patiënten op minstens één van de vragenlijsten gereageerd (Figure 1: attachement 6); deze groep is gebruikt voor de analyse. Behoudens dat de respons rate in vrouwen met een Nederlandse achtergrond hoger was in de respons group (p <0.001), werden er geen verschillen gevonden tussen responders en non-respodners. De respons rate voor, direct na de bevalling en op 6 weekn en 6 maanden na de bevalling was respectievelijk: 95%, 83%, 72% en 59%. In het algemeen werden er geen verschillen gevonden tussen de gerandomiseerde groepen 6 weken en 6 maanden postpartum voor de algemene KvL vragenlijsten. Zes weken postpartum, was er wel een significant verschil voor de subgroep SF-36 PCS in het voordeel van inleiden (p=.049). Echter dit verschil is klinisch niet relevant. Figure 2 (attachement 7) toont de gemiddelde verschillen op de SF-36 PCS en MCS voor de gerandomiseerde groepen op moment van inclusie, 6 weken postpartum en 6 maanden postpartum. De gezondheidswinst over tijd is substantieel in beide groepen op de PCS. In het multivariate model (Table 3; attachement 8) werden voor zowel de PCS als de MCS geen significant effecten van randomiseren gevonden.
Kosten
Zorggebruik, totale kosten en kosten per patient zijn weergegeven in Tabel X2 (attachment 9). Een samenvatting van de kosten per patient is weergegeven in Tabel X3 (attachment 10). De antepartum kosten zijn bij een afwachtend beleid € 780 hoger vanwege de langere opnameduur van de moeder. De kosten durante partu en in de postpartum periode zijn respectievelijk € 787 en € 360 hoger in de inleid groep, vanwege langere opname op de verloskamer en op de neonatale HC/MC. De gemiddelde totale kosten per patiënt zijn € 6258 (95% BI 484 tot 24.234) in de inductie groep en € 5892 (95% BI 51 tot 24.701) in de afwacht groep. Het kostenverschil per patiënt is € 367. Tabel X4 (attachment 11) geeft de kosten per patient in de NR groep.
Kinderen geboren op de aterme leeftijd met een (te) laag geboortegewicht hebben een verhoogde kans op neurologische ontwikkelingsstoornissen. Het nastreven van de bevalling op eerder tijdstip kan mogelijk deze gevolgen verminderen. In deze pragmatische studie wordt op gerandomiseerde wijze het effect onderzocht van eerder inleiden door bij babies waarbij een groeivertraging wordt verondersteld bij een amnoerrhoeduur van meer dan 35 6/7/ weken het spontane beloop af te wachten of de bevalling in te leiden.
Uiteindelijk willen we een uitspraak doen of inleiden bij meer dan 35 6/7 week in deze groep zwangeren resulteert in een vermindering van niet optimale ontwikkelingsneurologische uitkomsten.
Tenminste 80% van de groeivertraagde kinderen -“small for gestational age” (SGA)- worden geboren op de aterme leeftijd. Er zijn echter slechts enkele studies die een uitspraak doen over de lange termijn ontwikkelingsneurologische en cognitive uitkomst van deze groep kinderen. Er zijn aanwijzingen dat er sprake is van een verhoogde incidentie van gedragsstoornissen, minimale ontwikkelings achterstanden, maar ook van spastische beelden. Het lijkt dat deze problemen veroorzaakt worden door antenatale factoren zoals chronische ondervoeding van de hersenen.
Er is geen studie gedaan of eerder inleiden een effectieve interventie is om bijvoorbeeld ernstige neonatale neurologische morbiditeit te voorkomen. Daarbij is iedere schatting van het geboortegewicht en dus de aanwezigheid van groeivertraging onzeker en het doen van deze schattingen is gerelateerd aan het doen van onnodige interventies. Inleiden na 35 6/7 week, wanneer de risico's van prematuriteit verwaarloosbaar zijn, zou mogelijke (hersen) schade kunnen vermijden. Deze hypothese is nooit onderzocht in gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek, waarbij ook een uitspraak gedaan kan worden over mogelijke nadelen zoals een toename van het aantal operatieve ingrepen.
De zwangeren zullen worden gerandomiseerd voor een experimentele behandeling die er op gericht is de bevalling na te streven bij een zwangerschapsduur van 35 6/7 weken of 36 completed weeks of voor de standaard behandeling waarbij een spontane bevalling wordt afgewacht, terwijl de conditie van de baby intensief bewaakt wordt. Patienten die afzien van randomisatie wordt gevraagd worden gevraagd om hen toch te mogen vervolgen voor de lange termijn uitkomsten. Deze gegevens worden apart geanalyseerd.
Deze studie wordt uitgevoerd door het Nederlands Consortium voor verloskundig onderzoek en zal een groep zwangeren omvatten van 626 zwangeren (313 in iedere arm).
Studie-ingangs criteria
a) Een correcte echografische bepaling van de zwangerschapsduur voor 20 weken.
b) Een klinische verdenking op intra uteriene groeivertraging na 35+6 weken, waarbij het voor de obstetricus onduidelijk is af hij de bevalling moet na streven.
c) Een optimale foetale conditie zoals bepaald met een CTG.
Opmerking: patienten kunnen in de studie geïncludeerd worden met iedere omtrek van de buik (abdominal circumference: AC). In de meeste gevallen zal men randomiseren met een AC onder de 10e percentiel, maar het kan ook bij een hogere percentiel waarde als de obstetricus twijfel heeft over de intrauteriene groei.
Interventie
Deelnemers aan de studie zullen worden gerandomiseerd worden tussen een op korte termijn nastreven van de bevalling versus het afwachten van spontane weeën activiteit.
Methode van inleiding
De methode van inleiding is niet voorgeschreven en kan geschieden naar de voorkeur van de obstetricus.
Miniale gegevens die verzameld worden
a) Echografische omtrek van de buik.
b) Doppler onderzoek van arteria umbilcalis. Patienten kunnen worden geïncludeerd onafhankelijk of de Doppler normaal is of afwijkend, zolang de obstricus onzeker is over wat de beste behandeling is voor deze patiënt. c)
c) Huidige gewicht en het gewicht voor de aanvang van de zwangerschap, moederlijke lengte, etniciteit en pariteit
Andere gegevens
In de afwachtende groep worden er minimaal wekelijks twee CTG registraties gemaakt enw wordt er een Doppler registratie gemaakt van arteria umbilicalis. Andere testen zonodig naar het inzicht van behandelende dokter.
Optionele data te verzamlen voor de randomisatie
c) Hoeveelheid vruchtwater: (Amniotic Fluid Index: AFI)
d) Doppler van de arteria cerebrie media
e) automatische beoordeling van het CTG (System 2000).
f) alle andere echografische maten die een aanduiding van de groei geven
Uitkomstmaten
De belangrijkste uitkomst maten zijn het aantal verichtte interventies, verloskundige uitkomsten en uitkomsten bij het kind. Tevens wordt gekeken naar kosten, kwaliteit van leven ontwikkelingsneurologsiche uitkomsten op de leeftijd van 2 en 4 jaar door middel van een vragenlijst (CBCL), maar dit laatste is vooralsnog niet gefinancierd.
De analyse zal plaats vinden volgens "intention to treat".
Staan voor zover bekend in het voortgangsverslag
Objective(s)/research questions(s): Small babies with intrauterine growth failure are at increased risk of direct adverse neonatal outcome. In The Netherlands, >9.000 women deliver a baby below the 10th birth weight percentile (SGA). At present, no unanimity exists among obstetricians, regarding benefits of induction of labour to realise earlier delivery or wait for spontaneous delivery. Induction may result in complications during delivery; expectant monitoring provides a maximal chance of spontaneous labour, however at the expense of possible complications for the child. Both strategies might have impact on maternal quality of life, and there is no reliable information whatsoever on the costs of both strategies.
Study design: Multicentre prospective randomised controlled trial. The study will be performed within a consortium of eight perinatal centres, that are collaborating in several proposed studies.
Study population: Women are eligible for the study if the carry a singleton SGA foetus (in cephalic position) at 36 completed weeks (or more).
Intervention: Induction of labour at 35 completed weeks or later (intervention protocol) or expectant monitoring. In case of expectant monitoring, vital parameters of the child will be monitored until the onset of spontaneous labour or until there are signs of a intra-uterine distress (expectant monitoring group).
Outcome measures: Main outcome will be a composite bad neonatal outcome defined as foetal death, a 5 minute Apgar score below 7, an umbilical artery pH below 7.05 and/or admission to the neonatal intensive care. Secondary outcomes will be severe maternal morbidity, maternal quality of life and costs.
Power/data analysis: Based on an incidence of 15% of poor neonatal outcome, we need 275 patients in each arm to exiled large difference between neonatal outcome (power 50% to exclude a difference larger than 5%. In case of equivalent maternal and neonatal outcome, the study will compare quality of life of the mother and costs. Assuming an average difference in cost of €1.000 per patient to be relevant, we will need 626 women to be randomised (313 per arm). Thus, the study aims to recruit 626 patients.
Economic evaluation: For each of the two strategies, we will calculate costs of perinatal care. In case of equal neonatal and maternal outcome the analysis will be a cost-minimisation analysis.
Time schedule: 36 months. Three months preparation. Thirty months inclusion. Three months analysis and report.
Doel/vraagstelling: Babies geboren met een te laag geboortegewicht voor de zwangerschapsduur (< P10) hebben een verhoogd risico op perinatale complicaties. Er worden in Nederland per jaar meer dan 9000 babies geboren met een geboortegewicht < P10. Er is geen concensus onder gynaecologen of een afwachtend beleid met goede foetale bewaking ("expectatief beleid") van voordeel is boven een beleid waarbij de bevalling wordt nagestreefd ("interventie beleid"). Een expectatief beleid heeft mogelijk nadelen voor de baby, terwijl een interventie beleid zou kunnen leiden tot meer onnodige interventies bij de moeder. Beide strategien kunnen een verschillend effect hebben op aspecten van moederlijke kwaliteit van leven, terwijl over verschillen in de kosten van beide strategieen geen gegevens voorhanden zijn.
Studie-opzet: gerandomiseerd gecontroleerde studie. De studie zal worden uitgevoerd binnen een samenwerkingsverband van 8 Nederlandse perinatale centra en 2 grote opleidingsziekenhuizen.
Studiepopulatie: zwangeren met een zwangerschapsduur > 36 weken en een kind in hoofdligging met een geboortegewicht geschat onder de P10.
Interventie: Inductie van de bevalling bij 36 0/7 weken (of meer) versus optimale foetale bewaking bij een afwachtend beleid.
Uitkomstmaten: Samengestelde maat voor een "slechte neonatale uitkomst": sterfte; een 5 minuten Apgar < 7; een navelstreng artery pH < 7.05 of een opname op de neonatale intensive care. Hiernaast wordt gekeken naar verschillen in obstetrische interventies, dagen van intensieve foetale bewaking en kwaliteit van leven bij de moeder.
Power-/data-analyse: Bij een 15 % incidentie van "slechte neonatale uitkomst" zijn er 275 patienten vereist per arm vereist om een groot verschil in neonatale uitkomst uit te sluiten (power 50% om een verschil van meer dan 5% uit te sluiten). Verschillen in "kwaliteit van leven" en kostenaspecten zullen worden vergeleken bij een gelijke moederlijk en neonatale uitkomst. Indien wordt aangenomen dat een gemiddeld verschil per patient van €1.000 relevant is, moeten er 313 patienten per arm worden gerandomiseerd. Het totaal te includeren patienten wordt dus 626.
Economische evaluatie: Voor de beide strategies zullen de totale kosten voor de perinatale zorg worden vergeleken. Bij een gelijke moederlijke en neonatale uitkomst zal een zogenaamde "cost-minimisation analysis" worden verricht.
Tijdsplanning: Studie duur 36 maanden.