Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Thans gebruikte modellen voor lange termijn predicties van de balans tussen kosten en effecten houden veelal geen rekening met tegelijk optreden van meerdere ziekten en niet geobserveerde heterogeniteit (frailty). Dit leidt mogelijk tot incorrecte schattingen (bias) van kosteneffectiviteit voor specifieke deelpopulaties zoals ouderen. Daaropvolgende beleidsmatige beslissingen zouden onterecht kunnen zijn.

Dit project beoogt huidige methoden te verbeteren langs drie onderzoeksvragen: 1) wat is de orde grootte van deze bias?, 2) zijn alternatieve modellen geschikt om deze bias te voorkomen?, 3) in hoeverre is comorbiditeit onder ouderen aanwezig en relevant?

 

1 - Met behulp van simulatietechnieken werd de Framingham heart study veelvuldig gerepliceerd en werd heterogeniteit bewust geïntroduceerd in de gerepliceerde datasets. Vervolgens werden verschillende analysemodellen gebruikt om de oorspronkelijke verbanden opnieuw (terug) te schatten. Het schatten als zodanig bleek moeizaam en de mate van bias op groepsniveau bleek beperkt.

2 - In een vergelijkbare simulatie omgeving werden frailty modellen geïntroduceerd om individueel risico te schatten en vervolgens behandeling conform richtlijn cardiovasculair risicomanagement door te rekenen. Deze frailty modellen zijn mogelijk in staat om rekening te houden met heterogeniteit op patient-niveau. Het bleek dat met behulp van frailty modellen de mate van misclassificatie redelijk geschat kan worden (ten opzichte van reguliere survival modellen). Vooral de onderliggende heterogeniteit bleek van invloed, en niet de keuze van bepaalde modellen. De absolute waarden van economische en gezondheidseffecten hangen uiteraard samen met specifieke kosten en ziektefrequentie en impact.

3 - Ten einde te kunnen onderzoeken in hoeverre comorbiditeit aanwezig is en tegelijk voorkomt bij patienten (clustert) werd samenwerking aangegaan met het Karolinska instituut uit Stockholm. Daardoor konden Zweedse nationale statistieken worden gebruikt voor deze analyse. Zoals verwacht bleek dat bepaalde aandoeningen vaker bij bepaalde leeftijdscategorieën voorkwamen (kanker is vaker doodsoorzaak op relatief jonge leeftijd (60-75) en hart- en vaatziekten op hogere leeftijd(>76)), en dat ouderen vrijwel zonder uitzondering 1-2 of meer aandoeningen hebben. Voorts bleek dat het optreden van ziekten niet als een onafhankelijk (random) proces kan worden beschouwd.

Tot op hoge leeftijd is een deel van de bevolking als relatief gezond te duiden, en anderzijds als relatief ongezond/ziek (tot wel 5 of 6 aandoeningen). Aanvullend onderzoek is noodzakelijk om te bepalen hoe deze individuen te identificeren zijn.

Algemene behandelrichtlijnen gebaseerd op simplistische modellen zijn ongeschikt, cq dienen met bovenstaande bevindingen rekening te houden. Extrapolaties met betrekking tot kosteneffectiviteit van behandelingen op hogere leeftijd zijn gevoelig (bias) voor de assumptie dat ziekten onafhankelijkheid van elkaar optreden.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Drie deelvragen werden in het kader van de HTA methodologie studie "Cardiovascular prevention at old ages,..." geadresseerd.

De eerste vraag betrof niet geobserveerde heterogeniteit, en de invloed daarvan op de precisie van modelmatige (regressie) analyses. De data van 2.500 mannen met 12 jaar follow up van de Framingham Heart Study werden met behulp van simulatie gerepliceerd. Waar van toepassing werden de verdelingen van de bekende risicofactoren ofwel volgens normale of Bernouilli verdelingen gerepliceerd. Niet geobserveerde heterogeniteit van een onbekende variabele werd toegevoegd (met specifiek gedefinieerde verdelingen Gamma, uniform en non-parametrisch, verschillende varianties en incidentie cijfers). Dit leverde 7 scenario’s op, waarbij getracht werd met behulp van standaard Cox’s PH en Weibull modellen alsmede Weibull (Gamma, uniform en non-parametrisch) frailty modellen de originele associaties terug te schatten. De verhouding tussen geschatte en werkelijke (immers gesimuleerde en dus bekende) associaties (β regressie coëfficiënten) uitgedrukt als percentage werd als maat voor bias gebruikt. Tevens werd doorgerekend wat het effect zou zijn van het voorschrijven van preventieve geneesmiddelen op basis van “biased” predictiemodellen en optimale modellen.

Uiteindelijk bleek de relatieve bias beperkt tot maximaal 2,1%. De voorspelde incidentie van hart- en vaatziekten week dientengevolge bij de meeste scenario’s slecht weinig af, zodat de praktische relevantie niet groot bleek.

De tweede vraag betrof de impact van niet geobserveerde heterogeniteit op beslis onzekerheid. In het licht van hetgeen reeds nav de eerste vraag werd gevonden lijkt deze vraag wellicht minder relevant. Echter, het aantal suboptimale behandelbeslissingen alsmede het daarmee verloren gaan van schaarse middelen en gezondheid laat zich beter schatten. Voortbouwend op de eerdere simulatiestudie werd aangetoond dat de proportie foute behandelbeslissingen op kan lopen tot wel 1 op 5 indien geen of incorrect rekening wordt gehouden met niet geobserveerde heterogeniteit. Indien dit wordt vertaald naar value of information (VOI) waarden zal het duidelijk zijn dat hierin een aanzienlijke bias kan ontstaan. Het blijkt dat frailty modellen, hoewel weinig toevoegend aan individuele voorspellingen en beslissingen, wel als een relevante toevoeging kunnen worden beschouwd waar het beleidsmatige keuzen betreft.

De derde vraag die kon worden geadresseerd betrof het al dan niet clusteren van ziekten onder ouderen. Hiertoe werden de Zweedse gezondheidstatistieken ontsloten via een samenwerkingsverband met het Karolinska Instituut uit Stockholm. Huidige diagnose en behandelrichtlijnen onder andere voor cardiovasculair risicomanagement houden geen rekening met het feit dat op hogere leeftijd de levensverwachting en ziektelast in belangrijke mate worden bepaald door meerdere aandoeningen die tegelijkertijd aanwezig zijn. Daardoor bestaat het reële gevaar dat men zich “te rijk” rekent, en aanbevelingen doet waarmee schaarse middelen feitelijk worden verspild.

Het doodsoorzaken- en ziekenhuisontslagregister werd gekoppeld en op basis van ICD coderingen werden diagnoses van bepaalde aandoeningen geclassificeerd. Het bleek dat bepaalde aandoeningen leeftijdsgebonden voorkwamen. De meerderheid van ouderen heeft tenminste 1-2 aandoeningen. De combinaties variëren echter met leeftijd. Kanker komt meer voor tussen 60 en 75 jaar en hart- en vaatziekten daarboven. Vanaf de leeftijd van 85 jaar spelen bovendien meer “externe” oorzaken waaronder vallen een grote rol. Voorts bleek dat ziekten inderdaad niet als onafhankelijke gebeurtenissen dienen te worden beschouwd. Dit zal ertoe leiden dat er een aanzienlijke bias ontstaat ten aanzien van schattingen van de proportie relatief gezonden (1 tot 2 aandoeningen) en zwakken (5 of meer aandoeningen). Dientengevolge zouden ook de modelmatige voorspellingen van het aantal te verwachten kwaliteitsgecorrigeerde levensjaren alsmede kosteneffectiviteit kunnen afwijken.

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Het doel van deze studie is om een geïntegreerde aanpak te ontwikkelen voor het uitvoeren van economische evaluaties waarbij meerdere ziekten een rol spelen en waarbij de incidentie en prevalentie van de ziektes van elkaar afhankelijk kunnen zijn. Een dergelijke geïntegreerde aanpak, waarbij rekening wordt gehouden met afhankelijkheden tussen ziekten en met de effecten van niet waargenomen heterogeniteit, is in het bijzonder relevant voor de evaluatie van technologieën die ouderen betreffen of patiënten met comorbiditeit.

Bestaande modellen extrapoleren vaak over lange perioden zonder dat rekening wordt gehouden met afhankelijkheden tussen ziektes, afhankelijkheden tussen kosten en de aanwezigheid van niet-waargenomen heterogeniteit. Impliciet wordt aangenomen dat ziektes onafhankelijk zijn en dat er geen niet-waargenomen heterogeniteit is. Deze aannamen zouden te rechtvaardigen kunnen zijn als er medische technieken worden geëvalueerd voor gebruik bij jonge patiënten zonder comorbiditeit maar ze kunnen leiden tot ernstige bias in de resultaten als het gaat om oudere patiënten en patiënten met comorbiditeit. Daarnaast kunnen ze de prioritering van strategieën beïnvloeden als er technologieën worden vergeleken die zich richten op jongere patiënten met technologieën die zich richten op oudere patiënten en op patiënten met comorbiditeit tegenover patiënten zonder comorbiditeit (bovenop de al bestaande verschillen in levensverwachting en kosten).

De opgestelde hypothese is daarom dat klassieke technieken resulteren in resultaten met bias, als het gaat om oudere patiënten met comorbiditeit. Afhankelijk van het type preventie kunnen deze technieken de gezondheidsbaten over- of onderschatten en ook de geassocieerde kosten over- of onderschatten. Deze studie is er op gericht gereedschap te ontwikkelen dat deze bias kan corrigeren.

Het medisch beloop van mensen van 60 jaar en ouder zal worden beschreven waarbij in het bijzonder gekeken zal worden naar cardiovasculaire risicoprofielen en aandoeningen. De effecten van interventies zullen worden voorspeld, rekening houdend met concurrerende sterfte (afhankelijkheid tussen ziektes), morbiditeit en kosten. De onzekerheid die ten grondslag ligt aan deze voorspellingen zal worden bepaald.

Er zal gebruik worden gemaakt van verschillende epidemiologische studies zoals Framingham, de Rotterdam Study, ERGO en SMART naast dat er gegevens worden ontleend aan trials omtrent het effect van stoppen met roken, gewichtsverlies, het gebruik van anti-hypertensiva en het gebruik van statines. Kosten en effecten worden geanalyseerd middels diverse modellen die verschillen in de wijze waarop ze rekening houden met de afhankelijkheid tussen ziektes en met niet-waargenomen heterogeniteit.

Het project zal informatie aanreiken waarmee duidelijk wordt in welke omstandigheden de aannames van onafhankelijke ziektes en het afwezig zijn van niet-waargenomen heterogeniteit leiden tot resultaten met bias en de grootte van die bias. De verwachting is dat het project zal aangeven dat klassieke methoden de baten kunnen onderschatten en de kosten kunnen overschatten als het gaat om algemene maatregelen zoals bijv. meer lichaamsbeweging en afvallen in personen die geen verhoogd risico lopen op hart- en vaatziekten. Verder wordt verwacht dat het tegenovergestelde van toepassing is op personen die al lijden aan een vorm van hart- en vaatziekten. Tenslotte zal het project vastleggen in hoeverre bias te verwachten is in voorspellingen als er in werkelijkheid sprake is van niet-waargenomen heterogeniteit terwijl dit niet is meegenomen in het model.

Het project bestaat uit vier fasen:

1) De beschrijvende fase; maand 1-9

2) Analyses van de effecten van (on)afhankelijkheden tussen ziektes; maand 10-18

3) Analyse van de onzekerheden in de modellen en voorspellingen; maand 19-30

4) Analyse van de “value of added information”; maand 30-36

Momenteel bevindt het project zich in fase 2.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Voor twee standaardklassen survivalmodellen, te weten de klasse van Weibull modellen (met een parametrische hazardfunctie) en Cox Proportional hazards (met een niet-parametrische harzardfunctie) modellen zijn uitbreidingen onderzocht die het mogelijk zouden moeten maken om niet-waargenomen heterogeniteit (frailty) te schatten. Deze uitbreidingen zijn wederom onder te verdelen in twee klassen: een klasse met een parametrische aanname m.b.t. de te onderzoeken frailty (Gamma verdeling) en een klasse zonder parametrische aanname m.b.t. frailty (op basis van de Heckman-Singer procedure).

Na het simuleren van cardiovasculaire events, in een populatie met ongeveer dezelfde karakteristieken als de Framingham populatie, is geprobeerd de modellen uit de vier combinaties van klassen ([1] weibull hazard, gamma frailty, [2] weibull hazard, niet-parametrische frailty, [3] proportional hazards, gamma frailty, [4] proportional hazards, niet-parametrische frailty) te schatten. Het schatten van modellen met niet-parametrische frailty(klassen [2] en [4]) blijkt daarbij problematisch: de in statistische softwarepakketten standaard aanwezige optimalisatietechnieken zijn veelal niet in staat modellen uit deze klassen correct te schatten. In het kader van dit project is het met name relevant om te kunnen beoordelen wat de verschillen zijn tussen modellen van de vier klassen, uitgedrukt in de kosteneffectiviteit van interventies gericht op reductie van cardiovasculaire risico’s. Om deze verschillen te kunnen beoordelen is het noodzakelijk ook modellen van de klassen [2] en [4] correct te kunnen schatten. Hieraan zal in de komende periode gewerkt worden.

Er is een opzet gemaakt voor de aanvraag van frailty data uit Zweden, via een samenwerkingsverband met het Karolinska Instituut in Stockholm.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

. objective(s) / research question(s):

The objective of this programme is to develop an integrated approach to model the effects of medical therapies taking account of competing causes of death; competing causes of morbidity and competing causes of costs. Such integrated approach ? allowing for different types of dependence between the competing concepts and taking account of frailty - is relevant to be able to assess medical therapies in the elderly and in patients with co-morbidity. A practical approach will be followed by 1) to describe the life course of people of age 60 and older, focussing particularly on cardiovascular risk profiles and diseases; by 2) to predict the consequences of interventions taking account of competing causes of death, morbidity and costs; and to quantify the uncertainty in outcomes in such a way that different ways to decrease the uncertainty can be prioritised. As a side product, this study will define the optimal way to handle indirect medical costs.

. study design:

Advanced modelling

. study population(s)/ datasets:

Usage will be made of various epidemiologic studies such as Framingham, the Rotterdam Study, ERGO and SMART as well as published trials about smoking cessation, weight control, anti-hypertensive therapy and statin therapy .

. intervention:

Smoking cessation, weight control, anti-hypertensive therapy and statin therapy

. outcome measures:

Cost, life years and quality adjusted life years.

. power/data analysis:

Not applicable

. economic evaluation:

Costs and effects are analysed using various models which differ in the way dependence and frailty is handled. Additionally, various models are integrated in a full Bayesian model analysing the value of added information. . time schedule:

36 months

. doel / vraagstelling:

Het doel van deze aanvraag is om een geintegreerde aanpak te ontwikkelen voor het doen van economische evaluaties waarbij meerdere ziekten een rol spelen en waarbij de incidentie en prevalentie van de ziektes van elkaar afhankelijk kunnen zijn. Zo'n geintegreerde aanpak - waarbij rekening wordt gehouden met afhankelijkheden tussen ziekten en met de effecten van niet waargenomen heterogeniteit - is speciaal relevant bij de evaluatie van technologieen die ouderen betreffen of patienten met co-morbiditeit.

. studie-opzet:

Geavanceerde modellen

. studiepopulatie / databronnen:

Gebruik wordt gemaakt van verschillende epidemiologische studies zoals Framingham, de Rotterdam Study, ERGO en SMART naast dat er gegvens worden ontleend aan trials omtrent het effect van stoppen met roken, gewichtsverlies, het gebruik van anti-hypertensiva en het gebruik van statines.

. interventie:

Stoppen met roken, gewichtsverlies, anti-hypertensiva en het gebruik van statines.

. uitkomstmaten:

Kosten, levensjaren en voor kwaliteit gecorrigeerde gewonnen levensjaren

. power-/data-analyse:

NA

. economische evaluatie:

Kosten en effceten worden geanalyseerd middels diverse modellen die verschillen in de wijze waarop ze rekeing houden met de afhankellijkheid tussen ziekten en met niet waargenomen heterogeniteit. The modellen worden geintegreed in een volledig Bayesiaans model waarmee de waarde van additionele informatie kan worden vastgesteld. tijdplanning::

36 maanden

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website