Verslagen

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Onderzoeksvraag. Heeft het zin op geleide van een meting in het synovium antiTNF therapie bij RA patiënten te bepalen? Hiertoe wordt onderzocht of er een relatie is tussen de kenmerken van synoviumbiopten van een ontstoken gewricht vóór behandeling en de klinische respons na 4 maanden behandeling. De centrale vraag is of op grond van deze kenmerken voorspeld kan worden bij wie TNF-a blokkade achterwege kan blijven. Hiertoe zal het optimale afkappunt (van TNF-a expressie) worden bepaald m.b.v. ROC curves. Onze hypothese is dat bij patiënten met lage TNF-a expressie (bv. < 3% van het synoviale weefsel positief voor TNF-a; dit is bij 30-40% van de patiënten het geval (Tak PP et al. Arthritis Rheum 1997; 40:217-25 en Ulfgren AK et al. Ann Rheum Dis 2000;59:439-47) in het synovium andere mechanismen (zoals verhoogde interleukine-1 productie of de aanwezigheid van p53 mutaties) de ontsteking in gang houden en dat bij deze patiënten TNF-a blokkade niet effectief is voor behandeling van de klinische verschijnselen van artritis. Onderliggende hypothese is dat er bij deze patiënten in feite sprake van een andere ziekte dan bij TNF-a gedreven RA, waarbij TNF-a blokkade wel effectief is. Studie-opzet. Een prospectieve studie waarbij RA patiënten gedurende 16 weken worden behandeld met anti-TNF-a antilichamen (infliximab). De non-responders dienen hier als controlegroep voor de responders. Voor behandeling wordt ingesteld, wordt een miniartroscopie verricht waarbij synoviumbiopten worden verkregen uit een ontstoken gewricht. De patiënten worden gedurende 16 weken op vaste tijdstippen onderzocht. Als het klinische deel van de studie is afgerond, worden de biopten blind voor het effect van de behandeling beoordeeld. Het immunohistologische onderzoek wordt in het AMC onderzocht volgens gestandaardiseerde methodologie (Bresnihan B and Tak PP. Bailliere's best practice and research in clinical rheumatology 1999;13:645-659). De immunohistologische kenmerken (m.n. TNF-a expressie) worden gerelateerd aan de klinische respons die wordt vastgesteld op grond van gevalideerde en algemeen geaccepteerde criteria. Studiepopulatie/databronnen. 130 RA patiënten (ACR criteria) Interventie. RA patiënten met actieve RA ondanks behandeling met ten minste een disease-modifying antirheumatic drug, waaronder methotrexaat, kunnen deelnemen. Voor het begin van de behandeling wordt een artroscopie met synoviumbiopsie verricht. Hierna wordt behandeling ingesteld met anti-TNF-a blokkade: de patiënt krijgt een infuus met 3 mg/kg infliximab op dag 0 en na 2 weken, 6 weken en na 14 weken (richtlijnen van Schering-Plough BV). Deze behandeling wordt gecombineerd met een constante dosering methotrexaat (7.5-25 mg/week) volgens de gangbare praktijk. Uitkomstmaten. TNF-a expressie in het synovium zal als primaire determinant worden geanalyseerd. Daarnaast zullen andere kenmerken van synoviumbiopten worden onderzocht. Klinische parameters: respons volgens de American College of Rheumatology (ACR) criteria for improvement (Arthritis Rheum 1995;38:727-35). Daarnaast zal de klinische respons in meer detail worden geanalyseerd volgens standaard uitkomstmaten (secundaire eindpunten, o.a. aantal gezwollen gewrichten, aantal pijnlijke gewrichten, health assessment questionnaire, acute fase eiwitten). Power/data-analyse. Er bestaat geen formele, geaccepteerde theorie voor het berekenen van een sample size bij ROC analyses. Onderstaande powerberekening gaat uit van een gewenste nauwkeurigheid bij het bepalen van de oppervlakte onder een ROC curve. Voor een goed discriminerend systeem (= TNF concentratie in gewricht) ligt het oppervlakte onder de ROC curve rond de 0.9. Wanneer 40 treatment responders en 40 niet treatment responders worden ingesloten, is de verwachte standaard error hierbij 0.036 (Hanley JA and McNeil BJ. Radiology 1982;143:29-36). Het betrouwbaarheidsinterval loopt dan van 0.83 tot 0.97 (0.9±1.96x0.036). Het percentage non-responders ligt rond de 30%. Het insluiten van 130 RA patiënten die allen met TNF-a blokkade zullen worden behandeld zal naar verwachting 40 non-responders opleveren. Op basis van de gegevens van 130 patiënten kan de ROC curve en de oppervlakte hieronder betrouwbaar worden geschat. Economische evaluatie. Met behulp van een besliskundig model met als uitkomsten de kosten en effecten van TNF-a-blokkade zal het optimale TNF-a percentage in het biopt worden vastgesteld, waarboven TNF-a blokkade is geïndiceerd (Phelps CE and Mushlin AI. Med Decis Making 1988;8:279-289). De evaluatie wordt uitgevoerd vanuit maatschappelijk perspectief, waarin de kosten van medische behandeling en hulpmiddelen (artroscopie, TNF-a blokkade, methotrexaat, opnames, rolstoel, etc.) binnen en buiten het ziekenhuis worden berekend op basis van CRF-registratie in combinatie met richtlijnprijzen (Oostenbrink JB, Koopmanschap MA, Rutten FFH. Handleiding voor kostenonderzoek. Methoden en richtlijnprijzen voor economische evaluaties in de gezondheidszorg. Amstelveen: College voor Zorgverzekeringen, 2000), CTG-tarieven en prijzen voor geneesmiddelen. Aanvullend zal bij patiënten een Ziekte en Werk vragenlijst (Hakkaart-van Roijen L, Essink-Bot ML. Handleiding Vragenlijst over Ziekte en Werk. Rotterdam: EUR/iMTA, 1999) worden afgenomen ter bepaling van de mate waarin TNF-a blokkade productieverlies door ziekteverzuim reduceert. Een plausibele vooronderstelling bij deze economische evaluatie luidt, dat patiënten die niet reageren op TNF-a blokkade een ziektebeloop hebben dat vergelijkbaar is met de situatie, waarin TNF-a blokkade aan hen zou zijn onthouden. Gezien de potentie van TNF-a blokkade wordt niet-behandelen bij de studiepopulatie ethisch onaanvaardbaar geacht, zolang nog geen zekerheid bestaat dat effecten achterwege zullen blijven. Tijdschema. Begin studie: 01-01-2002. Inclusie van de patiënten in de eerste twee jaren van de studie. Immunohistologische analyse en statistische analyse in het derde jaar.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website