Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

ACHTERGROND

Hersenschade ten gevolge van zuurstofgebrek tijdens en na de bevalling is geassocieerd met neurologische problemen op latere leeftijd en blijft daarom een groot probleem binnen de verloskundige zorg. Met name de vorming van vrije radicalen tijdens de periode van vernieuwde bloed- en zuurstoftoevoer is verantwoordelijk voor een groot gedeelte van de ontstane hersenschade. De xanthine-oxidaseremmer allopurinol (ALLO) vermindert de vorming van vrije radicalen. Zowel dierexperimentele als humane studies suggereren dat toediening van ALLO aan de moeder op het moment van (een verdenking op) foetale nood de ontstane hersenschade zou kunnen beperken.

 

DOEL VAN DE STUDIE

Het beantwoorden van de vraag of maternale toediening van ALLO tijdens foetaal zuurstofgebrek de concentratie van biomarkers voor hersenweefselschade (o.a. S100B en neuroketal) in navelstrengbloed kan verminderen.

 

METHODEN

In dit dubbelblind gerandomiseerde placebo-gecontroleerde multicenter onderzoek werd, van oktober 2009 tot december 2011, bij 222 vrouwen met een zwangerschapsduur van > 36 weken 500 mg ALLO i.v. (n=111) of placebo (n=111) toegediend wanneer er een verdenking was op foetaal zuurstofgebrek (abnormaal CTG, significante STAN-events op het foetaal ECG en/of een microbloed onderzoek bij de foetus met een pH < 7.20).

Primaire uitkomstmaat van de studie was de waarde van het eiwit S100B. Neuroketal was een secundaire uitkomst.

Omdat de waarden van S100B een niet-normale verdeling volgen werd een poisson regressiemodel, met het relatief risico (RR (BI95%)) als bijbehorende associatiemaat, gebruikt om het verschil tussen beide groepen te toetsen. Voor lactaat en neuroketal wordt het verschil tussen beide groepen gerapporteerd met behulp van het geometrisch gemiddelde verschil.

 

 

RESULTATEN

Het lactaat, gemeten in navelstrengbloed, verschilde niet significant tussen de groepen: -0.11 (BI95% -0.45;0.29). De hersenschademarker S100B was significant lager in de ALLO-groep (mediaan 43.4; IQR: 20.2-71.5) ten opzichte van de placebo-groep (mediaan 54.9; IQR: 26.8-94.7), RR 0.91 (95%CI 0.88-0.94). De concentratie van neuroketal was niet verschillend tussen de groepen (geometrisch gemiddelde verschil: -7.57 (BI95% -15.6;3.57)).

 

Post-hoc analyse liet een opvallend verschil in behandeleffect zien tussen de geslachten, in het voordeel van de meisjes, op de concentratie van zowel S100B (RR 0.63 (95%CI 0.59-0.68, ALLO vs placebo bij meisjes)) als neuroketal (geometrisch gemiddeld verschil -16.5 (95%CI -24.6;-1.83, ALLO vs placebo bij meisjes)).

 

CONCLUSIE

Toediening van ALLO aan de moeder op het moment van foetaal zuurstofgebrek tijdens de bevalling, leidt tot een reductie van biomarkers voor hersenweefselschade in navelstrengbloed.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Er werden in totaal 222 patiënten geïncludeerd in de studie. Van hen kregen er 111 allopurinol en 111 placebo toegediend. Het lactaat, gemeten in navelstrengbloed, verschilde niet sitgnificant tussen de groepen: -0.11 (-0.45;0.29). De hersenschademarker S100B

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Hersenschade ten gevolge van zuurstofgebrek tijdens en na de bevalling is geassocieerd met neurologische problemen op latere leeftijd en blijft daarom een groot probleem binnen de verloskundige zorg. Met name de vorming van vrije radicalen tijdens de periode van vernieuwde bloed- en zuurstoftoevoer is verantwoordelijk voor een groot gedeelte van de ontstane hersenschade. De xanthine-oxidaseremmer allopurinol vermindert de vorming van vrije radicalen. Zowel dierexperimentele als humane studies suggereren dat toediening van allopurinol aan de moeder op het moment van (een verdenking op) foetale nood de ontstane hersenschade zou kunnen beperken.

 

In dit dubbelblind gerandomiseerde placebo-gecontroleerde multicenter onderzoek wordt bij 220 vrouwen met een zwangerschapsduur van > 36 weken 500 mg allopurinol i.v. of placebo toegediend wanneer er verdenking is op foetale nood.

 

Primaire uitkomstmaten van de studie zijn de waarde het eiwit S100B (een biomarker voor hersenweefsels schade) en mate vrije radicalen productie in navelstrengbloed. Secundair wordt gekeken naar neonatale morbiditeit, mortaliteit en neurologische uitkomst op latere leeftijd.

 

Met deze momenteel nog lopende studie hopen we antwoord te kunnen geven of toediening van allopurinol aan de moeder hersenweefsel schade ten gevolge van vrije radicalen kan voorkomen of reduceren.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Van 1-10-2009 t/m 22-01-2010 werden in totaal 11 patiënten geïncludeerd in het UMC Utrecht (gemiddeld 3 per maand). Sinds 15 januari is de studie tevens gestart in het UMC Groningen. Vanaf 1 februari zullen daarnaast het MUMC, VUmc, LUMC, AMC en het Groene Hart Ziekenhuis Gouda gaan starten. In de 2 maanden daarop volgend verwachten we dat ook de overige 4 centra, te weten Diakonessenhuis Utrecht, Gelre Ziekenhuizen Apeldoorn, Jeroen Bosch Ziekenhuis Den Bosch en het Maxima MC Veldhoven, zijn gestart.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

OBJECTIVE: Hypoxic-ischaemic encephalopathy is associated with development of cerebral palsy and cognitive disability later in life, and is therefore one of the fundamental problems in perinatal medicine. The xanthine-oxidase inhibitor Allopurinol (ALLO) reduces the production of free radical formation, thereby limiting the amount of hypoxia-reperfusion damage. Animal and human studies suggest that administration of ALLO immediately prior to delivery in the case of suspected intra-uterine asphyxia might reduce hypoxic-ischaemic encephalopathy. In the present proposal, we aim to answer whether perinatal allopurinol administration does reduce hypoxic-ischaemic encephalopathy in neonates exposed to intra-uterine asphyxia

 

STUDY DESIGN: Randomized double blind placebo controlled multicenter study

 

STUDY POPULATION: Labouring women at term in whom the fetus is suspected of intra-uterine asphyxia

 

INTERVENTION: Allopurinol or placebo administration antenatally to the mother and allopurinol or placebo administration immediately post partum to the neonate if admission to the neonatal ward is indicated because of asphyxia.

 

OUTCOME MEASURES: Primary outcome measure is severity of oxidative stress as measured in umbilical cord blood and neonatal blood (isoprostane, neuroprostane, non protein bound iron and malondialdehyde). Secondary outcomes are neonatal mortality and serious composite morbidity.

 

SAMPLE SIZE CALCULATION AND DATA-ANALYSIS: 110 patients per group are needed (a total of 220 patients) if based on a reduction in clinical levels of oxidative stress (isoprostane/ neuroprostane) of 10%, using a two sided test (alpha 0,05, power of 0.80).

 

ECONOMIC EVALUATION: As the costs of ALLO and its administration are relatively low, a small treatment effect will already make the intervention cost-effective. We will perform economic modelling, in which we assess at what prevalence of encephalopathy administration of ALLO is cost-effective.

 

TIME SCHEDULE: 24 months

 

NEDERLANDSE SAMENVATTING

 

DOEL VAN DE STUDIE : Hypoxisch-ischaemische encephalopathie

is geassocieerd met de ontwikkeling van spasticiteit en cognitieve ontwikkelingsstoornissen, en daardoor nog steeds een van de meest fundamentele problemen in de verloskunde en neonatologie. Zuurstofgebrek voor, of tijdens de bevalling leidt tot oxidatieve stress, hetgeen aanleiding kan zijn tot het ontwikkelen van hypoxisch-ischaemische encephalopathie. De xanthine-oxidase remmer Allopurinol (ALLO) vermindert de productie van vrije radicalen, waardoor de schade veroorzaakt door ischaemie en reperfusie wordt verminderd. Zowel humane als dierexperimentele studies laten zien dat het toedienen van ALLO tijdens de bevalling -wanneer er een vermoeden is op asfyxie - hypoxisch ischaemische schade kan beperken. In het huidige voorstel willen we de vraag beantwoorden of perinatale ALLO toediening hypoxisch ischaemische schade beperkt in de pasgeborene na zuurstofgebrek tijdens de bevalling.

 

STUDIE OPZET : Dubbel blind gerandomiseerde placebo gecontroleerde multicenter studie

 

STUDIE POPULATIE : Vrouwen in partu > 36 weken, waarbij er een vermoeden is op zuurstofgebrek bij de foetus

 

INTERVENTIE : het antenataal toedienen van ALLO of placebo aan de moeder, gecombineerd met het onmiddelijk toedienen van ALLO of placebo aan de neonaat na de geboorte indien er sprake is van een indicatie tot opname wegens asfyxie.

 

UITKOMSTMATEN : Primaire uitkomst is de mate van oxidatieve stress in navelstrengbloed en neonataal bloed(isoprotane, neuroprostane, vrij ijzer, malondialdehyde)

Secundaire uitkomstparameters zijn neonatale mortaliteit en ernstige composiet morbiditeit

 

SAMPLE SIZE BEREKENING / DATA ANALYSE : 110 patienten per groep zijn nodig (totaal 220 patienten) gebaseerd op een reductie van oxidatieve stress van 10% (alpha 0.05, power 0.80)

 

ECONOMISCHE EVALUATIE : Aangezien de kosten van ALLO relatief laag zijn (ongeveer 120 euro per ampul) zal een klein verschil in uitkomst maten al kosten effectief zijn. Indien een geval van abnormale neurologische ontwikkeling voorkomen kan worden door het toedienen van ALLO, is de studie reeds kosteneffectief.

 

TIJDPAD : 24 maanden

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website