Mobiele menu

ALLO-Trial (Perinatal allopurinol trial for reduction of birth asphyxia induced brain damage)

Projectomschrijving

Samenvatting bij afronding

Hersenschade ten gevolge van zuurstofgebrek tijdens en na de bevalling wordt geassocieerd met neurologische problemen op latere leeftijd en blijft daarom een groot probleem binnen de verloskundige zorg. Zuurstofgebrek leidt tot de vorming van schadelijke stoffen (vrije radicalen) die schade kunnen veroorzaken aan de hersenen van de nog ongeboren foetus. Allopurinol vermindert de vorming van vrije radicalen. Het doel van de ALLO-trial is te onderzoeken of allopurinol-toediening aan de moeder ten tijde van zuurstofgebrek bij het kind, hersenschade bij de pasgeborene daadwerkelijk kan verminderen.

In dit multicenter onderzoek werd in twee groepen bij 222 vrouwen met een zwangerschapsduur van >36 weken 500 mg ALLO i.v. of placebo toegediend wanneer er een verdenking was op foetaal zuurstofgebrek.

Resultaten

Toediening van ALLO aan de moeder op het moment van een verdenking op foetaal zuurstofgebrek tijdens de bevalling leidt bij meisjes tot een reductie van biomarkers voor hersenweefselschade in het navelstrengbloed.
 

Samenvatting bij start

Hersenschade ten gevolge van zuurstofgebrek tijdens de bevalling is geassocieerd met de ontwikkeling van o.a. spasticiteit, gedrags- en geheugenproblemen. Zuurstofgebrek leidt tot de vorming van schadelijke stoffen (vrije radicalen) die schade kunnen veroorzaken aan de hersenen van de nog ongeboren foetus. Allopurinol is een geneesmiddel dat gemakkelijk de moederkoek passeert en de vorming van deze vrije radicalen kan verminderen. Eerdere dierexperimentele onderzoeken met dit bekende medicijn laten zien dat het toedienen van allopurinol tijdens de bevalling – wanneer er een vermoeden is op zuurstofgebrek – hersenschade bij de pasgeborene kan beperken.

Met de ALLO-trial willen we de vraag beantwoorden of allopurinol-toediening aan de moeder ten tijde van zuurstofgebrek bij het kind, hersenschade bij de pasgeborene daadwerkelijk kan verminderen.

Verslagen


Eindverslag

ACHTERGROND: Hersenschade ten gevolge van zuurstofgebrek tijdens en na de bevalling is geassocieerd met neurologische problemen op latere leeftijd en blijft daarom een groot probleem binnen de verloskundige zorg. Met name de vorming van vrije radicalen tijdens de periode van vernieuwde bloed- en zuurstoftoevoer is verantwoordelijk voor een groot gedeelte van de ontstane hersenschade. De xanthine-oxidaseremmer allopurinol (ALLO) vermindert de vorming van vrije radicalen. Zowel dierexperimentele als humane studies suggereren dat toediening van ALLO aan de moeder op het moment van (een verdenking op) foetale nood de ontstane hersenschade zou kunnen beperken. DOEL VAN DE STUDIE: Het beantwoorden van de vraag of maternale toediening van ALLO tijdens foetaal zuurstofgebrek de concentratie van biomarkers voor hersenweefselschade (o.a. S100B en neuroketal) in navelstrengbloed kan verminderen. METHODEN: In dit dubbelblind gerandomiseerde placebo-gecontroleerde multicenter onderzoek werd, van oktober 2009 tot december 2011, bij 222 vrouwen met een zwangerschapsduur van > 36 weken 500 mg ALLO i.v. (n=111) of placebo (n=111) toegediend wanneer er een verdenking was op foetaal zuurstofgebrek (abnormaal CTG, significante STAN-events op het foetaal ECG en/of een microbloed onderzoek bij de foetus met een pH < 7.20). Primaire uitkomstmaat van de studie was de waarde van het eiwit S100B. Neuroketal was een secundaire uitkomst. Omdat de waarden van S100B een sterke niet-normale verdeling volgen werd een quantile regressie techniek gebruikt om het verschil in mediaan tussen beide groepen te toetsen. Voor neuroketal wordt het verschil tussen beide groepen gerapporteerd met behulp van het geometrisch gemiddelde verschil. Omdat zowel S100B als neuroketal fysiologische waarden benaderen, rapporteren we ook het verschil in het aantal kinderen met een S100B- of neuroketal waarde >75e percentiel tussen beide behandelgroepen. RESULTATEN: Van oktober 2009 tot december 2011 werd bij 222 vrouwen met een zwangerschapsduur van > 36 weken 500 mg ALLO i.v. (n=111) of placebo (n=111) toegediend wanneer er een verdenking was op foetaal zuurstofgebrek (abnormaal CTG, significante STAN-events op het foetaal ECG en/of een microbloed onderzoek bij de foetus met een pH < 7.20). De concentraties van zowel de primaire uitkomstmaat, de hersenschademarkers S100B, als de hersenschademarker neuroketal in het navelstrengbloed verschilden niet tussen de twee groepen; Verschil in Mediaan -7.69 (BI95% -24.9;9.52) en -7.53 (BI95% -15.5;3.62) respectievelijk. Post-hoc analyse daarentegen liet een opvallend verschil in behandeleffect zien tussen de geslachten, in het voordeel van de meisjes, op de concentratie van neuroketal (geometrisch gemiddeld verschil -16.5 (95%CI -24.6;-1.83, ALLO vs placebo bij meisjes)). Ook waren er significant meer meisjes met een S100B-waarde bovende 75e percentiel in de placebo-groep ten opzichte van de ALLO-groep RR 0.37 (BI95% 0.14-0.99). CONCLUSIE: Toediening van ALLO aan de moeder op het moment van een verdenking op foetaal zuurstofgebrek tijdens de bevalling, leidt bij meisjes tot een reductie van biomarkers voor hersenweefselschade in navelstrengbloed.
Hersenschade ten gevolge van zuurstofgebrek tijdens en na de bevalling is geassocieerd met neurologische problemen op latere leeftijd en blijft daarom een groot probleem binnen de verloskundige zorg. Met name de vorming van vrije radicalen tijdens de periode van vernieuwde bloed- en zuurstoftoevoer is verantwoordelijk voor een groot gedeelte van de ontstane hersenschade. De xanthine-oxidaseremmer allopurinol vermindert de vorming van vrije radicalen. Zowel dierexperimentele als humane studies suggereren dat toediening van allopurinol aan de moeder op het moment van (een verdenking op) foetale nood de ontstane hersenschade zou kunnen beperken. In dit dubbelblind gerandomiseerde placebo-gecontroleerde multicenter onderzoek wordt bij 220 vrouwen met een zwangerschapsduur van > 36 weken 500 mg allopurinol i.v. of placebo toegediend wanneer er verdenking is op foetale nood. Primaire uitkomstmaten van de studie zijn de waarde het eiwit S100B (een biomarker voor hersenweefsels schade) en mate vrije radicalen productie in navelstrengbloed. Secundair wordt gekeken naar neonatale morbiditeit, mortaliteit en neurologische uitkomst op latere leeftijd. Met deze momenteel nog lopende studie hopen we antwoord te kunnen geven of toediening van allopurinol aan de moeder hersenweefsel schade ten gevolge van vrije radicalen kan voorkomen of reduceren.

Samenvatting van de aanvraag

OBJECTIVE: Hypoxic-ischaemic encephalopathy is associated with development of cerebral palsy and cognitive disability later in life, and is therefore one of the fundamental problems in perinatal medicine. The xanthine-oxidase inhibitor Allopurinol (ALLO) reduces the production of free radical formation, thereby limiting the amount of hypoxia-reperfusion damage. Animal and human studies suggest that administration of ALLO immediately prior to delivery in the case of suspected intra-uterine asphyxia might reduce hypoxic-ischaemic encephalopathy. In the present proposal, we aim to answer whether perinatal allopurinol administration does reduce hypoxic-ischaemic encephalopathy in neonates exposed to intra-uterine asphyxia STUDY DESIGN: Randomized double blind placebo controlled multicenter study STUDY POPULATION: Labouring women at term in whom the fetus is suspected of intra-uterine asphyxia INTERVENTION: Allopurinol or placebo administration antenatally to the mother and allopurinol or placebo administration immediately post partum to the neonate if admission to the neonatal ward is indicated because of asphyxia. OUTCOME MEASURES: Primary outcome measure is severity of oxidative stress as measured in umbilical cord blood and neonatal blood (isoprostane, neuroprostane, non protein bound iron and malondialdehyde). Secondary outcomes are neonatal mortality and serious composite morbidity. SAMPLE SIZE CALCULATION AND DATA-ANALYSIS: 110 patients per group are needed (a total of 220 patients) if based on a reduction in clinical levels of oxidative stress (isoprostane/ neuroprostane) of 10%, using a two sided test (alpha 0,05, power of 0.80). ECONOMIC EVALUATION: As the costs of ALLO and its administration are relatively low, a small treatment effect will already make the intervention cost-effective. We will perform economic modelling, in which we assess at what prevalence of encephalopathy administration of ALLO is cost-effective. TIME SCHEDULE: 24 months NEDERLANDSE SAMENVATTING DOEL VAN DE STUDIE : Hypoxisch-ischaemische encephalopathie is geassocieerd met de ontwikkeling van spasticiteit en cognitieve ontwikkelingsstoornissen, en daardoor nog steeds een van de meest fundamentele problemen in de verloskunde en neonatologie. Zuurstofgebrek voor, of tijdens de bevalling leidt tot oxidatieve stress, hetgeen aanleiding kan zijn tot het ontwikkelen van hypoxisch-ischaemische encephalopathie. De xanthine-oxidase remmer Allopurinol (ALLO) vermindert de productie van vrije radicalen, waardoor de schade veroorzaakt door ischaemie en reperfusie wordt verminderd. Zowel humane als dierexperimentele studies laten zien dat het toedienen van ALLO tijdens de bevalling -wanneer er een vermoeden is op asfyxie - hypoxisch ischaemische schade kan beperken. In het huidige voorstel willen we de vraag beantwoorden of perinatale ALLO toediening hypoxisch ischaemische schade beperkt in de pasgeborene na zuurstofgebrek tijdens de bevalling. STUDIE OPZET : Dubbel blind gerandomiseerde placebo gecontroleerde multicenter studie STUDIE POPULATIE : Vrouwen in partu > 36 weken, waarbij er een vermoeden is op zuurstofgebrek bij de foetus INTERVENTIE : het antenataal toedienen van ALLO of placebo aan de moeder, gecombineerd met het onmiddelijk toedienen van ALLO of placebo aan de neonaat na de geboorte indien er sprake is van een indicatie tot opname wegens asfyxie. UITKOMSTMATEN : Primaire uitkomst is de mate van oxidatieve stress in navelstrengbloed en neonataal bloed(isoprotane, neuroprostane, vrij ijzer, malondialdehyde) Secundaire uitkomstparameters zijn neonatale mortaliteit en ernstige composiet morbiditeit SAMPLE SIZE BEREKENING / DATA ANALYSE : 110 patienten per groep zijn nodig (totaal 220 patienten) gebaseerd op een reductie van oxidatieve stress van 10% (alpha 0.05, power 0.80) ECONOMISCHE EVALUATIE : Aangezien de kosten van ALLO relatief laag zijn (ongeveer 120 euro per ampul) zal een klein verschil in uitkomst maten al kosten effectief zijn. Indien een geval van abnormale neurologische ontwikkeling voorkomen kan worden door het toedienen van ALLO, is de studie reeds kosteneffectief. TIJDPAD : 24 maanden

Kenmerken

Projectnummer:
170991001
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2009
2011
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. J.B. Derks