Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Introductie: Bij een deel van de patienten met oesophaguscarcinoom wordt onvoldoende respons gezien op neoadjuvante chemoradiotherapie. Deze patienten hebben geen baat bij de therapie, maar wel last van de negatieve gevolgen zoals toxiciteit en het onnodig uitstellen van definitieve chirurgische behandeling. Metabole beeldvorming in de vorm van FDG-PET lijkt een veelbelovende modaliteit voor het vroeg tijdens neoadjuvante therapie identificeren van non-reponders. Methoden: Het doel van de NEOPEC-studie was om de accuratesse en negatief voorspellende waarde van PET en CT-scan te bepalen voor vroege voorspelling van non-response tijdens chemoradiotherapie bij patiënten met een potentieel curabel oesophaguscarcinoom. Ten tweede werd gekeken naar de correlatie tussen tumor-respons zoals voorspeld door PET en CT-scan of zoals histopathologisch bepaald, en lange termijn overleving.

Studie design: In september 2004 werd een multicenter gerandomiseerde fase-III trial (175 patiënten in elke arm) geïnitieerd (CROSS trial) in Nederland, waarbij neoadjuvante chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie werd vergeleken met alleen chirurgie bij patiënten met een potentieel curabel oesophaguscarcinoom. Patienten in de neoadjuvante arm werden gevraagd mee te doen aan de NEOPEC-studie. Patiënten: Een PET-scan en CT-scan werden verricht voor de start van therapie en op dag 14 van de neoadjuvante therapie(Carboplatin/Paclitaxel en 41.4Gy radiotherapie in 23 fracties). De referentie-standaard was de histopathologische respons in het resectie-preparaat. Voor kwantitatieve analyse van FDG-opname werd de standardized uptake value (SUV) berekend met behulp van een uitgebreid gevalideerde methodologie. Fractionele veranderingen tussen FDG-opname voor de start van therapie en vroeg tijdens therapie werden gecorreleerd met de tumor response in het resectiepreparaat. Om de optimale afkapwaarde van afname in FDG-opname voor het voorspellen van non-response te berekenen werd een ROC-analyse verricht. Voor CT werden tumor volume veranderingen gecorreleerd met histopathologische respons. Resultaten: Gedurende de studieperiode werd van 145 patiënten informed consent verkregen voor deelname aan de NEOPEC-studie. In totaal waren er 100 patiënten die tweemaal de PET-scan ondergingen en in opzet curatief geopereerd werden. Hiervan hadden 63 patiënten ook een tweede CT ondergaan na 14 dagen chemoradiotherapie. Van de 100 patienten die gebruikt werden voor de PET-respons analyse werden 64 patienten geidentificeerd als histopathologische responders en 36 als non-responders. Mediane SUV afname tussen de PET voor start van therapie en na 14 dagen was 30.9% in de groep histologische responders en 1.7% in de non-responders (p=0.001). Met behulp van een afkapwaarde van 30% SUV-afname werden 24 patienten correct door PET als non-responders geidentificeerd, ten koste van 29 patienten die ten onrechte als non-responders werden aangewezen. 47 patienten werden als responder gezien door PET, waarvan 12 incorrect waren. Diagnostische parameters voor detctie van histologische respons mbv PET waren: sensitiviteit 54.7%, specificiteit 66.7%, positief predictieve waarde 74.5% en negatief predictieve waarde 45.3%. Conclusie: SUV afname gemeten door PET voor en na 14 dagen chemoradiotherapie is significant geassocieerd met histopathologische tumor respons, maar laat een matige accuratesse zien. FDG-PET kan niet gebruikt worden om non-reponders vroeg tijdens toepassing van chemoradiotherapie te identificeren. De accuratesse is hiervoor te laag. Therapeutische consequenties zoals het vroeg staken van de chemoradiotherapie bij zogenaamde PET non-responders kunnen o.b.v. de huidige resultaten dus niet verbonden worden aan metingen door PET.

In totaal werd bij 63 van de studiepatiënten die een in opzet curatieve oesophagusresectie ondergingen tweemaal een CT scan gemaakt: voor start van therapie en op dag 14 van de neoadjuvante chemoradiotherapie. De resultaten van 39 opeenvolgende patiënten die de CT's ondergingen in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam worden gepresenteerd. Er werd een tumor volume toename gezien in zowel de groep met histopathologische respons als wel in de groep met non-responders na 14 dagen chemoradiotherapie, met een relatief grotere toename in de groep met histopathologische non-responders (22%), maar niet statistisch significant verschillend ten opzichte van de groep met responders (12%). Deze uikomst is paradoxaal te noemen, aangezien in de initiële hypothese een volume-afname was verwacht voor de histopathologische responders.

ROC-curves laten zien dat het onderscheidend vermogen van CT voor het identificeren van histopathologische respons nihil is.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Gedurende de studieperiode werd van 145 patiënten informed consent verkregen voor deelname aan de NEOPEC-studie. In totaal waren er 100 patiënten die tweemaal de PET-scan ondergingen en in opzet curatief geopereerd werden. Wanneer de basiskaraktaristieken van de histopathologische reponders vergeleken wordt met de non-responders zien we dat de groep responders significant ouder is en relatief meer plaveiselcelcarcinomen bevat. Histopathologische respons analyse van het resectiepreparaat laat zien dat in totaal 64/100 patienten als responder kunnen worden geclassificeerd. Verder opvallend is dat alle patiënten met een plaveiselcelcarcinoom histopathologisch respons vertonen, waarvan slechts 1 met meer dan 10% resterende vitale tumorcellen. Wanneer naar de PET karakteristieken wordt gekeken, zijn de SUV-waarden voor start van therapie (SUV 1) en de SUV-waarden na 14 dagen chemoradiotherapie (SUV 2) niet significant verschillend tussen de histopathologische responders en non-responders. De relatieve afname was wel significant verschillend tussen beide groepen (responders 30.9% vs non-responders 1.7%; p = 0.001), wat aangeeft dat er wel degelijk een significant verband bestaat tussen SUV-afname en histopathologische respons. De afkapwaarde die in de literatuur het meest gebruikt wordt voor vroege respons metingen m.b.v. PET tijdens neoadjuvante chemoradiotherapie is 30%. Tabel 4a laat de resultaten zien wanneer deze afkapwaarde wordt toegepast bij de huidige groep patiënten. PET duidde 24 patiënten terecht als non-responders aan, maar wel ten koste van 29 patiënten die door PET ten onrechte als non-responder werden aangeduid maar bij de uiteindelijke histopathologische beoordeling van het resectiepreparaat volledige of bijna volledige respons op therapie vertoonden. Deze laatste groep patiënten zou wanneer PET in de kliniek als onderscheidende modaliteit zou worden gebruikt onterecht vroegtijdig zijn gestopt met de chemoradiotherapie. Hoezeer deze patiënten hiervan nadeel zouden ondervinden is afhankelijk van het succes van de chemoradiotherapie in termen van overlevingswinst. Wanneer de therapie succesvol zou zijn, is het onterecht laten stoppen van patiënten die uiteindelijk goede respons vertonen op chemoradiotherapie zeer onwenselijk. Aan de andere kant worden ook 12 patiënten onterecht door PET als responder aangeduid, hetgeen onnodige toxiciteit en uitstel van operatie tot gevolg zou hebben wanneer PET in de klinische setting gebruikt zou worden. Bij een afkapwaarde van 30% SUV afname wordt een onacceptabel hoog aantal patiënten ten onrechte als non-responder aangeduid. OM dit aantal te verbeteren zou de afkapwaarde moeten worden verlaag. Echter, zelfs wanneer een praktisch irreële afkapwaarde genomen zou worden van 0%, waarbij alle patiënten met gelijkgebleven SUV of enige SUV-afname tot PET-responders zouden worden gerekend, zouden 6 patiënten volgens PET onterecht als non-responder worden aangeduid, leidend tot onterecht vroegtijdig stoppen met chemoradiotherapie. Diagnostische parameters voor detectie histopathologische respons m.b.v. PET (afkapwaarde SUV-afname 30%) zijn als volgt: sensitiviteit 54.7%, specificiteit 66.7%, negatief voorspellende waarde 45.3% en positief voorspellende waarde 74.5%.

 

In totaal werd bij 63 van de studiepatiënten die een in opzet curatieve oesophagusresectie ondergingen tweemaal een CT scan gemaakt: voor start van therapie en op dag 14 van de neoadjuvante chemoradiotherapie. Alleen de resultaten van 39 opeenvolgende patiënten die de CT's ondergingen in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam zullen worden gepresenteerd. Analyse van meer patiënten zou in elk geval geen andere resultaten hebben opgeleverd.

Leeftijd en het percentage patiënten met een plaveiselcelcarcinoom waren hoger in de groep met histopathologische responders, niet statistisch significant. Er werd een tumor volume toename op CT gezien bij zowel histopathologiscvh responders als non-responders, na 14 dagen chemoradiotherapie, met een relatief grotere toename in de groep met histopathologische non-responders (22%), maar niet statistisch significant verschillend ten opzichte van de groep met responders (12%). Deze uikomst is paradoxaal te noemen, aangezien in de initiële hypothese een volume-afname was verwacht voor de histopathologische responders.

ROC curves voor het identificeren van histopathologische responders op basis van volumeveranderingen gemeten door CT laten zien dat het onderscheiden vermogen van CT nihil is. Een liberale afkapwaarde van 0% (m.a.w. enige afname in volume) levert de volgende diagnostische parameters op: sensitiviteit 35%, specificiteit 77%, positief predictieve waarde 75 en negatief predictieve waarde 37%.

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Achtergrond: Operatieve resectie is de behandeling van voorkeur bij het potentieel curabele oesophagus carcinoom. In vele instituten wordt neoadjuvante chemo- (radio-) therapie toegepast ter verbetering van de lange termijn resultaten. Bij een groot aantal patiënten wordt echter geen response op chemoradiotherapie bereikt, maar ondervinden wel de nadelen van toxische en ineffectieve neoadjuvante behandeling, terwijl de geëigende chirurgische behandeling vertraging oploopt. Daarom is het van groot belang een diagnostische test ter beschikking te hebben waarmee reeds vroeg tijdens chemoradiotherapie de tumor response betrouwbaar kan worden voorspeld. CT-scan en endo ultrasonografie hebben een beperkte betrouwbaarheid bij het voorspellen van histopathologische tumor response. Literatuur-gegevens suggereren dat metabole veranderingen in tumor weefsel, zoals gemeten met FDG-PET, een beter voorspellende waarde hebben.

Doel: Het vergelijken van FDG-PET en CT-scan in het vroeg voorspellen van non-response tijdens preoperatieve chemoradiotherapie bij patiënten met een potentieel curabel oesophagus carcinoom.

Opzet: Prognostisch betrouwbaarheidsonderzoek, ingebed in een gerandomiseerd multicenter Nederlands onderzoek dat neoadjuvante chemoradiotherapie gedurende 5 weken gevolgd door chirurgie vergelijkt met chirurgie alleen voor het oesophagus carcinoom. Het prognostiche betrouwbaarheidsonderzoek wordt alleen uitgevoerd in de neoadjuvante arm van het gerandomiseerde onderzoek.

Interventie: In 6 ziekenhuizen zullen in een periode van 3 jaar 150 opeenvolgende patiënten worden geïncludeerd in dit prognostische betrouwbaarheidsonderzoek. FDG-PET en CT-scan zullen voorafgaand aan en vroeg (d.w.z. 2 weken) na de start van de chemoradiotherapie worden verricht. Alle patiënten voltooien de 5 weken durende neoadjuvante chemoradiotherapie, onafhankelijk van de onderzoeksresultaten.

Referentie standaard: Histologie in het chirurgische resectiepreparaat. Responders worden gedefinieerd als patiënten met < 10% resterende vitale tumorcellen. (Mandard-score)

Gegevens analyse: Verschil in betrouwbaarheid (oppervlakte onder de ROC grafiek) en negatief voorspellende waarde tussen FDG-PET en CT-scan.

Economische evaluatie: De economische evaluatie zal worden uitgevoerd als een kosten-effectiviteitsonderzoek, waarbij overleving en kosten bij gebruik van FDG-PET (of CT-scan) om tumor response te voorspellen zullen worden vergeleken met overleving en kosten van neoadjuvante chemoradiotherapie zonder voorspelling van response (referentie strategie). Resultaten van behandeling en kosten in geval van fout-positieve en fout-negatieve uitslagen zullen worden gebaseerd op de gegevens van de gerandomiseerde trial, waarin dit prognostische betrouwbaarheidsonderzoek is ingebed.

Belasting voor proefpersoon: De extra tijdsinspanning bedraagt in totaal 4 uren (exclusief reistijd). Er word 2 maal een venapunctie verricht. De extra stralenbelasting bedraagt in totaal 16 mv.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

1.Hoeveel patiënten zijn op dit moment in de studie geïncludeerd? 73 (d.d. 13-12-06)

2.Is in de verslagperiode minimaal 80% van het afgesproken aantal patiënten geïncludeerd in de studie? JA

JA mits iedere patiënt die in de CROSS gerandomiseerd wordt en neoadjuvante therapie ontvangt ook in de NEOPEC geïncludeerd wordt. Het knelpunt zit vooral in één centrum waar geen PET-scan beschikbaar is en waar patiënten naar elders moeten reizen.

Brongegevens

•Zijn voor het onderzoek gegevens nodig uit andere bron, zoals gegevens van een lopende of afgelopen klinische studie, gegevens verkregen door middel van interviews of uit een (bestaande) database? JA

Indien ja, geef aan welke gegevens nodig zijn en of deze volgens planning worden verkregen gegevens van de CROSS studie; deze gegevens worden verzameld door diverse datamanagers en worden volgens planning verkregen

2.2 Publicaties*

Zijn uit het project publicaties voortgekomen? JA

Indien ja, beschrijf hieronder de publicatie(s). Eventuele publicaties bij dit voortgangsverslag voegen.

ZonMw gebruikt enkel de beschrijvingen van publicaties met de status gepubliceerd voor comm unicatieve doeleinden, zoals de Projectenpoort.

2.3 Publicatielijst gepubliceerde titels

1. Esophageal cancer: CT, EUS, and FDG-PET for assessment of response to neoadjuvant therapy – systematic review. Westerterp M, van Westreenen HL, Reitsma JH, Hoekstra OS, Jager PL, Stoker J, Fockens P, van Eck-Smit BL, Plukker JThM, van Lanschot JJB, Sloof GW. Radiology 2005;236:841-51

2. The role of positron emission tomography in the (re-) staging of esophageal cancer. Westerterp M, van Westreenen JL, Sloof GW, Plukker JThM, van Lanschot JJB. accepted Scand J Gastroenterol

3. Monitoring response to pre-operative chemoradiation in combination with hyperthermia in esophageal cancer by FDG-PET. Westerterp M, Omloo JMT, Sloof GW, Hulshof MCCM, Hoekstra OS, Crezee H, Boellaard R, Vervenne WL, ten Kate FJW, van Lanschot JJB. in press Int J Hyperthermia

4. Oesophageal cancer: novel diagnostic and therapeutic modalities. M. Westerterp, proefschrift Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, 16 juni 2006

2.7 Activiteiten

promotietraject

2.8 Wijzigingen

Zijn gedurende de verslagperiode in één of meer onderdelen van de door ZonMw goedgekeurde subsidieaanvraag wijzigingen opgetreden? nee

2.10 Personele bezetting (alleen bij inputfinanciering)

Vul hieronder in de status van de personele bezetting voor het project, die ten laste komt van het gehonoreerde subsidiebedrag. Geef per medewerker aan: functie / type aanstelling (AIO, post-doc, analist, datamanager, …); de deskundigheid van de betreffende persoon en de duur en de omvang van zijn/haar aanstelling. Markeer eventuele mutaties in aangesteld personeel met een asterix (*) en licht mutaties toe.

 

functie /type aanstelling deskundigheid fte in % status aanstelling:

ingevuld / vacant periode

arts-onderzoeker zie 2.11 100 ingevuld april 05 tot april 08

projectleider/chirurug id 5 ingevuld id

epidemioloog id 2 ingevuld id

nucleair geneeskundige id 2 ingevuld id

 

Toelichting mutaties personele bezetting

nvt

2.11 Planning toekomst

Plan van aanpak komende verslagperiode

continueren patiënten inclusie, dataverzameling en analyseren van de participerende centra, site visits, organiseren halfjaarlijkse bijeenkomsten participerende centra, opzetten nevenstudies

 

2.12 Diversiteit

 

Is er aandacht besteed aan relevante verschillen binnen de doelgroep naar sekse, etnische achtergrond, leeftijd en andere relevante kenmerken? N.V.T.

 

2.13 Samenwerking met eindgebruikers

 

Is er rekening gehouden met wensen en behoeften van eindgebruikers (bijvoorbeeld patiënten, consumenten en publieksgroepen)? N.V.T.

 

2.14 Samenwerking met intermediaire doelgroepen

 

Is er inbreng geweest van (vertegenwoordigers van) intermediaire doelgroepen (bijvoorbeeld zorgverleners, beleidsmakers) en/of eindgebruikers (bijvoorbeeld patiënten, consumenten, publieksgroepen, commerciële bedrijven)? N.V.T.

 

3 Kennisoverdracht, implementatie, bestendiging

 

3.1 Verspreidings- en Implementatieplan (VIP)

 

Heeft u voor dit project al een Verspreidings- en Implementatieplan (VIP) ingediend? JA

 

Indien ja, beschrijf onder Stand van zaken VIP de in de rapportageperiode verrichte activiteiten en verkregen resultaten uit het VIP. Geef vervolgens onder Wijzigingen in VIP aan welke wijzigingen er zijn opgetreden in het VIP ten opzichte van het vorige verslagmoment? Geef tevens aan wat daarvan de reden(en) zijn en beschrijf de consequenties.

3.2 Stand van zaken VIP

De VIP verloopt volgens planning, zoals aangegeven in paragraaf 7.

 

4 Algemene opmerkingen

 

Ruimte om zaken te vermelden waarvan u vindt dat die voor ZonMw en/of het programma van belang kunnen zijn.

 

4.1 Toelichting

De verwachting begin 2006 was dat de PET-faciliteiten in het Erasmus MC operationeel zouden worden gedurende 2006. Dit heeft vertraging opgelopen en de PET-onderzoeken worden tot die tijd uitgevoerd in het VUmc. Helaas veroorzaakt dit enige problemen met de inclusie.

 

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Background: Surgical resection is the preferred treatment of potentially curable esophageal cancer. To improve long term patient outcome, many institutes apply neoadjuvant chemo-(radio-)therapy. In a large proportion of patients no response to chemoradiotherapy is achieved. These patients suffer from toxic and ineffective neoadjuvant treatment, while appropriate surgical therapy is delayed. For this reason a diagnostic test that allows for accurate prediction of tumor response early during chemoradiotherapy is of crucial importance. CT-scan and endoscopic ultrasonography have limited accuracy in predicting histopathologic tumor response. Data suggest that metabolic changes in tumor tissue as measured by FDG-PET predict response better.

Objective: To compare FDG-PET and CT-scan for the early prediction of non-response to preoperative chemoradiotherapy in patients with potentially curable esophageal cancer.

Design: Prognostic accuracy study, embedded in a randomized multicenter Dutch trial comparing neoadjuvant chemoradiotherapy for 5 weeks followed by surgery versus surgery alone for esophageal cancer. This prognostic accuracy study is performed only in the neoadjuvant arm of the randomized trial.

Intervention: In 6 centers 150 consecutive patients will be included in this prognostic accuracy study over a 3 year period. FDG-PET and CT-scan will be performed independently before and 2 weeks after the start of the chemoradiotherapy. All patients complete the 5 weeks regimen of neoadjuvant chemoradiotherapy, regardless the test results.

Reference standard: Histology in the surgical resection specimen. Responders are defined as patients with <10% viable residual tumor cells (Mandard-score).

Data analysis: Difference in accuracy (area under ROC curve) and negative predictive value between FDG-PET and CT-scan.

Economic evaluation: The economic evaluation has been designed as a cost-effectiveness study, comparing survival and costs associated with the use of FDG-PET (or CT-scan) to predict tumor response with survival and costs of neoadjuvant chemoradiotherapy without prediction of response (reference strategy). Patient outcome and costs after false positive and false negative results will be based on the data of the randomized clinical trial in which this accuracy study is embedded.

 

Achtergrond: Operatieve resectie is de behandeling van voorkeur bij het potentieel curabele oesophagus carcinoom. In vele instituten wordt neoadjuvante chemo-(radio-)therapie toegepast ter verbetering van de lange termijn resultaten. Bij een groot aantal patiënten wordt echter geen response op chemoradiotherapie bereikt, maar ondervinden wel de nadelen van toxische en ineffectieve neoadjuvante behandeling, terwijl de geëigende chirurgische behandeling vertraging oploopt. Daarom is het van groot belang een diagnostische test ter beschikking te hebben waarmee reeds vroeg tijdens chemoradiotherapie de tumor response betrouwbaar kan worden voorspeld. CT-scan en endo ultrasonografie een beperkte betrouwbaarheid bij het voorspellen van histopathologische tumor response. Literatuur-gegevens suggereren, dat metabole veranderingen in tumor weefsel zoals gemeten met FDG-PET een beter voorspellende waarde hebben.

Doel: Het vergelijken van FDG-PET en CT-scan in het vroeg voorspellen van non-response tijdens preoperatieve chemoradiotherapie bij patiënten met een potentieel curabel oesophagus carcinoom.

Opzet: Prognostisch betrouwbaarheidsonderzoek, ingebed in een gerandomiseerd multicenter Nederlands onderzoek dat neoadjuvante chemoradiotherapie gedurende 5 weken gevolgd door chirurgie vergelijkt met chirurgie alleen voor het oesophagus carcinoom. Het prognostiche betrouwbaarheidsonderzoek wordt alleen uitgevoerd in de neoadjuvante arm van het gerandomiseerde onderzoek.

Interventie: In 6 ziekenhuizen zullen in een periode van 3 jaar 150 opeenvolgende patiënten worden geïncludeerd in dit prognostische betrouwbaarheidsonderzoek. FDG-PET en CT-scan zullen voorafgaand aan en vroeg, 2 weken na start van de chemoradiotherapie worden verricht. Alle patiënten voltooien de 5 weken durende neoadjuvante chemoradiotherapie, onafhankelijk van de onderzoeksresultaten.

Referentie standaard: Histologie in het chirurgische resectiepreparaat. Responders worden gedefinieerd als patiënten met <10% resterende vitale tumorcellen (Mandard-score).

Gegevens analyse: Verschil in betrouwbaarheid (oppervlakte onder ROC grafiek) en negatief voorspellende waarde tussen FDG-PET en CT-scan.

Economische evaluatie: De economische evaluatie zal worden uitgevoerd als een kosten-effectiviteitsonderzoek, waarbij overleving en kosten bij gebruik van FDG-PET (of CT-scan) om tumor response te voorspellen zullen worden vergeleken met overleving en kosten van neoadjuvante chemoradiotherapie zonder voorspelling van response (referentie strategie). Resultaten van behandeling en kosten in geval van fout-positieve en fout-negatieve uitslagen zullen worden gebaseerd op de gegevens van de gerandomiseerde trial, waarin dit prognostische betrouwbaarheidsonderzoek is ingebed.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website