Mobiele menu

The use of autologous cord blood for anemia of prematurity

Projectomschrijving

Veel baby’s die geboren worden na een zwangerschap van minder dan 32 weken ontwikkelen in de eerste weken na hun geboorte een tekort aan rode bloedcellen. Een transfusie met rode bloedcellen uit donorbloed is dan noodzakelijk. Om het gebruik van donorbloed (risico op ziektes en/of afweerreacties) te beperken is in Leiden onderzocht of bloed dat bij de geboorte van het kind wordt opgevangen uit de navelstreng (een deel van) het benodigde donorbloed kan vervangen. Daarnaast is onderzocht of deze werkwijze kosteneffectief is. Technische gezien blijkt het mogelijk rode bloedcellen uit navelstrengbloed te isoleren en te bewaren. In ruim de helft van de gevallen, met name bij baby’s die vanwege een zeer korte zwangerschapsduur het meest behoefte hebben aan een transfusie, is de opbrengst echter (te) laag. Uiteindelijk kon bij slechts een kwart van de baby’s meer dan de helft op het gebruik van donorbloed worden bespaard. Het gebruik van navelstrengbloed voor transfusie is daardoor vooralsnog niet kosteneffectief.

Verslagen


Eindverslag

In de studieperiode van 1 december 2004 tot 1 oktober 2006 werden te vroeg geboren neonaten (zwangerschapsduur 24-32 weken) met een indicatie voor een rode bloed cel (RBC) transfusie in het Leids UMC gerandomiseerd voor een allogeen of een autoloog navelstrengbloed (NB) RBC product en vervolgd tot 6 maanden na ontslag. Daarbij werden NB-afname en het bewerken tot een autoloog RBC product getoetst, in vervolg op een eerdere pilot-studie waaruit een mogelijke (50%) reductie van allogene transfusies door autologe NB RBC is gehypothetiseerd. De primaire studievraag was: Is het haalbaar een relevant deel (50%) van allogene bloedtransfusies te vervangen door autologe NB RBC? En is het toepassen van autoloog NB-RBC praktisch haalbaar in de kliniek? Hiervoor werd in een tweede centrum (UMC Utrecht) NB afgenomen. Met een maandelijkse instroom van gemiddeld 12.7 premature neonaten/maand met bloedtransfusiebehoefte in beide centra en een gebleken kwaliteitsbehoud van bewaard autoog NB-product tot 21 dagen bleek de studie praktisch uitvoerbaar. De secundaire vraagstelling was: Is het toepassen van autologe NB RBC transfusie kosteneffectief? In het LUMC werden 221 neonaten geïncludeerd die voldeden aan de criteria voor NB aname. Van de 200 mogelijke afnames werden er 181 NB collecties verricht. Daarvan waren 102 afnames geslaagd (=>15ml NB). De overige 79 waren mislukt (0 ml) of hadden onvoldoende opbrengst (< 15 ml NB). Van de 102 geslaagde en bewerkte afnames werden er 65 autologe RBC producten vrijgegeven. Na bewerking waren 37 producten te klein of ongeschikt (3 positieve bacteriele kweken) voor een transfusie van tenminste 10 ml per kg lichaamsgewicht. Van de 221 neonaten hadden 98 (44.3%) een RBC transfusie nodig binnen 21 dagen (gemiddeld 2.4 ± 1.7 eenheden). 26 Autologe RBC producten waren beschikbaar voor deze 98 neonaten (26.5%). 39 autologe producten waren beschikbaar voor neonaten zonder transfusieindicatie binnen 21 dagen tijdens opname in het LUMC. In totaal werden 72 neonaten gerandomiseerd, waarvan 5 ten onrechte, en werden 31 neonaten gemist voor randomisatie. De mediane opnameduur in het LUMC van de 67 correct gerandomiseerde neonaten was 28 dagen (25-75 perc 15-41 dagen). In het UMCU werden gedurende 19 maanden 249 neonaten geïncludeerd. Van de 240 mogelijke afnames werden 192 collecties verricht. Hiervan waren 95 afnames gelukt (=<15 ml NB). De overige 97 waren mislukt (0 ml) of hadden onvoldoende opbrengst (1-15 ml). In deze groep kregen 153 neonaten (61.4%) een RBC transfusie < 21 dagen (gemiddeld 1.9 ± 1.3 eenheden). Uit deze geslaagde afnames zou theoretisch slechts voor 5 neonaten met bloedtransfusiebehoefte (5/153=3.3%) een autoloog product beschikbaar zijn voor 20 ml per kg lichaamsgewicht, zoals gebruikelijk is in het UMCU. De mediane opnameduur in het UMCU van de 153 getransfundeerde neonaten was 29 dagen (25-75 perc 19-49 dagen). Door de lage autologe NB-RBC beschikbaarheid en door de inverse relatie voor de groep prematuren met bloedtransfusie behoefte < 21 dagen, waren in het LUMC jaarlijks maar 14 van de 53 neonaten met een transfusie indicatie, in staat te compenseren voor de jaarlijkse meerkosten van de autologe RBC producten. Deze waren 50 K Euro/jaar voor het LUMC (zonder CITO testen). Na de eerste voortgangsrapportage bleek de haalbaarheid van een aantoonbare (significante) 50% reductie in allogene RBC transfusies niet mogelijk door de lage beschikbaarheid van autoloog NB-RBC voor prematuren met een RBC-indicatie. De studie werd nog 1 jaar voortgezet en tevens werd het RBC gebruik in de twee centra in relatie tot verschil in opnameduur onderzocht. Bij interim analyse van het LUMC-patienten na de periode 1 december 2004 tot 1 oktober 2006, bleek er geen verschil in opnameduur, evenmin bleek een verschil in opnameduur met het UMCU. De patiënten instroom in het UMCU en LUMC zou nog bijna voor de duur van 5 jaar nodig zijn om met de vereiste bewijskracht de studievraag te kunnen beantwoorden. Daarom i
In de studieperiode van 10 september 2005 tot 10 september 2006 werden te vroeg geboren neonaten (zwangerschapsduur 24-32 weken) met een indicatie voor een rode bloed cel (RBC) transfusie gerandomiseerd voor een allogeen RBC of een autoloog navelstrengbloed RBC product. Het primaire eindpunt in deze periode was: Is er een reductie in ziekenhuisverblijf aan te tonen die de kosten van een autoloog RBC product uit navelstrengbloed volledig compenseert? Het doel van deze 12 maands evaluatie is het toetsen van de haalbaarheid van deze studie in twee centra (Leids UMC en UMC Utrecht). Met een maandelijkse instroom van gemiddeld 13.3 (160/12 maanden) premature neonaten met bloedtransfusiebehoefte in beide centra voldoet de studie aan de gestelde eisen van ZonMw. In het LUMC werden 144 neonaten geïncludeerd die voldeden aan de criteria voor navelstrengbloedcollectie. In totaal waren er 121 afnamepogingen. Daarvan waren 75 afnames geslaagd (>15ml). De overige 46 waren gemist, mislukt (0 ml) of hadden onvoldoende opbrengst (1-15 ml). Van de 75 geslaagde afnames werden er 71 bewerkt tot een autoloog RBC product. Na bewerking hadden 24 producten een te klein volume voor een transfusie van tenminste10 ml per kg lichaamsgewicht. In totaal waren er 46 RBC producten beschikbaar voor autologe transfusie. Van de 144 hebben 61 neonaten (42%) een RBC transfusie nodig gehad (gemiddeld 3.4 ± 3.0 eenheden). Voor deze neonaten waren 17 autologe RBC producten beschikbaar (28%), 30 producten waren beschikbaar voor 83 neonaten bij wie geen transfusiebehoefte ontstond. Van deze 61 neonaten werden er 42 gerandomiseerd. De overige 19 neonaten werden wegens logistieke redenen uitgesloten van randomisatie. De mediane opnameduur in het LUMC van de 61 getransfundeerde neonaten was 21 dagen (25-75 perc 11-39 dagen). In het UMCU werden 166 neonaten geïncludeerd. In deze groep kregen 99 neonaten (59.6%) een RBC transfusie (gemiddeld 2.7 ± 2.5 eenheden). Van de 124 afnamepogingen gedurende de studieperiode waren 57 afnames gelukt (>15 ml). De overige 67 waren gemist, mislukt (0 ml), of hadden onvoldoende opbrengst (1-15 ml). Uit deze geslaagde afnames zou theoretisch slechts voor 3 neonaten met bloedtransfusiebehoefte (3/57=5%) een autoloog product beschikbaar zijn omdat een hoger RBC volume van 20 ml per kg lichaamsgewicht gebruikelijk is in het UMCU. De mediane opnameduur in het UMCU van de 99 getransfundeerde neonaten was 28 dagen (25-75 perc 19-44 dagen). Doordat de beschikbaarheid van een autoloog product voor de groep prematuren met bloedtransfusie behoefte slechts 28% was, zullen 72% van de neonaten die zijn gerandomiseerd voor een autoloog product dit niet hebben ontvangen. Hierdoor is maar een klein deel van de neonaten in staat te compenseren voor de jaarkosten van de autologe RBC producten van 74K Euro. Bij interim analyse van het LUMC-cohort bestaande uit 68 gerandomiseerde neonaten in de gehele periode 1 december 2004 tot 1 oktober 2006, bleek het verschil in mediane opnameduur tussen beide armen 6.5 dagen. Dit verschil is niet significant. Het verschil in gemiddelde opnameduur tussen beide studiearmen van 7.8 ± 25.5 (SD) dagen zou betrouwbaar zijn bij een totale studiepopulatie van 554 neonaten, gerandomiseerd over beide studiearmen. Hieruit kan worden geconcludeerd, dat met de instroom van 4.9 en 8.7 neonaten (24-32 wk zwangerschapsduur en transfusiebehoefte) per maand in resp. LUMC (103 in 21 mnd.) en UMCU (157 in 18 maanden) de studie ontoereikend is. Wanneer gecorrigeerd voor 31% gemiste randomisaties zou met de huidige gemiddelde inclusiesnelheid van 9.4 premature neonaat/maand, de studie nog bijna 5 jaar nodig hebben. Daarom is de intake voor randomisatie per 1 oktober 2006 vooralsnog gestopt. Wij verzoeken ZonMW de codering van de randomisatie te mogen openen. De 6 maanden follow-up kan dan geanalyseerd worden voor tijdige uitvoer in het Verspreidings- en Implementatieplan. Voorts stellen wij voor om de design voor de resterende period

Samenvatting van de aanvraag

Problem: Circumvention of transfusions is becoming a pivotal medical aim. Reasons are presumed and demonstrated unwanted side effects of transfusions and expected shortage of donor blood in the near future. Neonates with a gestational age < 32 weeks have a high probability (~60%) to be transfused. It is possible that these transfusions aggravate neonatal complications. Because organ damage in premature infants can have life-long drawbacks,it is important to explore whether autologous cord blood (CB) extracted from the placenta can reduce donor transfusions and ameliorate negative transfusion effects. The placenta contains red cells, which can be harvested, stored and transfused without side effects(1). Objective: to investigate whether autologous CB red cells can substitute for donor transfusions in preterm born children and if this improves health. Study design: a single center double-blinded randomised study, stratified for degree of prematurity and a feasibility study in the UMCU (prof.dr. F. van Bel). Study population: premature neonates born after >24-<36 weeks. Excluded are alloimmune/blood diseases and intrauterine infections. Intervention: After delivery, CB is collected and the neonate is randomly assigned to allogeneic or autologous transfusion in case transfusion is indicated. Outcome measures:The primary outcome measure is a meaningful (> 50% reduction) in allogeneic red cell transfusions in the group assigned to receive autologous CB. Secundary parameters are neonatal complication rates (infections, duration of respiratory assistence, intracranial bleeding > grade 2, length of NICU-stay, health care consumption during 6 mths, costs compared to standard treatment and implementability of the intervention). Long term follow up on psycho-neurological development up to 5 yrs of age will be performed. Power: Intention to treat analysis will be performed. To demonstrate a 50% reduction in allogeneic transfusions with a power of 90%, two groups of 85 evaluable transfused patients are needed. Estimating a 59% transfusion rate this implies 290 evaluable patients. Considering the mortality rate (10-15%) 325 neonates must be included. Economic evaluation: is restricted to direct medical cost in hospital up to 6 months of age, in which costs of the new intervention are included. Schedule: The total study time is 3 yrs. Estimating ca 140 patients yearly fullfilling the inclusion criteria, accrual needs 2,5 years. Analysis and reporting can be accomplished 6 months after inclusion of the last patient. Probleem: Het vermijden van bloedtransfusies door gebruik van medicamenten of autoloog(wond)bloed is een actuele medische ontwikkeling,ingegeven door al of niet gegronde zorg over bijwerkingen en verwacht tekort aan donorbloed in de nabije toekomst. Ca 60% van de pasgeborenen na een zwangerschapsduur <32 wk ontvangen transfusies. Allogeen bloed kan een negatief effect hebben op (het beloop van) neonatale ziekten. Ziekten bij prematuren kunnen levenslange gevolgen hebben. De placenta bevat rode bloedcellen, geschikt voor transfusie(1). Het is van belang te onderzoeken of eigen navelstrengbloed, transfusies van donor bloed kan vervangen en of dit een gunstig effect heeft op ernstige ziekten na de geboorte. Doel van de studie: onderzoeken of transfusies met eigen navelstrengbloed donor transfusies grotendeels kunnen vervangen en of dit gepaard gaat met minder complicaties. Studie opzet: in 1 centrum (LUMC) uitgevoerd dubbelblind gerandomiseerd onderzoek. Tegelijkertijd wordt een implementatiestudie uitgevoerd in het UMCU (prof.dr.F. van Bel). Patienten zijn prematuren met een zwangerschapsduur van >24-<36 wk. Patienten met alloimmune/bloedziekten en intrauteriene infecties zijn uitgesloten. Interventie: Na de geboorte wordt navelstrengbloed afgenomen en de patienten gerandomiseerd voor autoloog of allogeen bloed, ingeval transfusie noodzakelijk is. Uitkomstmaat:De primaire uitkomstmaat is een relevante reductie van 50% of meer van gebruikt donorbloed in de groep gerandomiseerd voor autoloog navelstrengbloed. Secondaire eindpunten zijn neonatale complicaties en opnameduur, opnames in de eerste 6 levensmnden, kosten vergeleken met standaard behandeling. Power: Om een 50% reductie van donor bloedtransfusie betrouwbaar aan te tonen zijn 2 groepen van 85 evalueerbare getransfundeerde patienten nodig. Hiertoe dienen tenminste 325 patienten geincludeerd. Econ. evaluatie: voor beide groepen worden de in-hospitaal kosten berekend, gebaseerd op opnameduur en kosten van de interventie. Tijdpad: De patienteninclusie is circa 30 mnd. Rapportage kan 6 mnd na inclusie laatste patient worden afgerond.

Kenmerken

Projectnummer:
94504609
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2004
2007
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. A. Brand
Verantwoordelijke organisatie:
Leiden University Medical Center