‘We weten steeds beter welk middel goed werkt bij welke patiënt’

Fundamenteel onderzoek stond aan de basis van de gepersonaliseerde behandeling van patiënten met kanker. Dankzij whole genome sequencing kunnen artsen hun patiënten tegenwoordig behandelen op basis van hun individuele genetische opmaak. Dat is niet alleen goed nieuws voor de patiënt, maar ook voor de medische wetenschap, zegt Edwin Cuppen, directeur van de Hartwig Medical Foundation.

‘De kennis over kanker neemt nog steeds toe, en veel daarvan komt naar de kliniek om behandeling van patiënten te verbeteren. Iedere letter uit het DNA muteert iedere drie jaar minstens één keer ergens in je lichaam’, zegt Edwin Cuppen, hoogleraar humane genetica aan het UMC Utrecht en hoofdonderzoeker bij het Oncode Institute. Cuppen is daarnaast directeur van de Hartwig Medical Foundation, een non-profitorganisatie die door een systematische, door data gedreven aanpak het ontstaan van kanker probeert te begrijpen en daarmee de behandeling van patiënten wil verbeteren.

Kookboek

DNA, ons moleculaire kookboek, is terug te vinden in iedere lichaamscel. Het bevat alle recepten voor de eiwitten die elke cel zijn functie geven: het genoom. De informatie in het genoom is geschreven in vier soorten letters: de basen cytosine, guanine, adenine en thymine. Maar net als bij het meerdere malen overschrijven van een recept kunnen er bij het kopiëren van het DNA fouten ontstaan tussen de letters, en kunnen fouten optreden door externe factoren zoals ultravioletlicht en roken. Deze mutaties kunnen kanker veroorzaken door het zelfcorrigerend vermogen van het genoom te ondergraven.

Sequencen

Fundamenteel onderzoek naar de functie van het DNA leidde ertoe dat wetenschappers sinds de jaren ’70 van de vorige eeuw de letters van het moleculaire kookboek kunnen lezen. Ze lezen het DNA door het chemisch te ontleden, waardoor de volgorde van de basen zichtbaar wordt. De recepten worden daarmee leesbaar. In eerste instantie konden onderzoekers met handmatig sequencen dagelijks honderd tot duizend letters van het genoom ontcijferen. Door dit proces te automatiseren liep dit omstreeks de jaren ’90 op tot honderdduizenden. Die ontwikkeling leidde tot het Human Genome Project, een internationaal samenwerkingsverband van onderzoekers dat in de loop van vijftien jaar het complete menselijk genoom kon uitlezen.

Vergelijken

Dankzij verbeteren en opschalen van dat sequencen is het intussen mogelijk om binnen een enkele dag het genoom van een individuele persoon te verwerken: whole genome sequencing. Die technologie stelt onderzoekers en behandelaars in staat om het DNA van patiënten met kanker onder de loep te nemen, en ze op basis van hun genetische opmaak een gepersonaliseerde behandeling te bieden. Cuppen: ‘We vergelijken het DNA van de tumor met het normale DNA van de patiënt. Zo kunnen we uitspraken doen over de eigenschappen van de kanker, zoals erfelijkheid en hoe geneesmiddelen erop reageren.’

Precisiemedicijnen

Het fundamentele onderzoek dat aan de basis staat van het werk van Cuppen, maakt het mogelijk om geneesmiddelen te ontwikkelen die preciezer zijn dan de klassieke chemotherapie, die de deling van álle lichaamscellen remt. Nieuwere geneesmiddelen grijpen specifiek in op een of meerdere processen die schuilgaan achter het ontstaan van kanker. Maar die middelen zijn vaak zo specifiek, of de processen waar ze op aangrijpen zo complex, dat ze niet werken bij alle patiënten met kanker.
Specifieker toedienen van deze geneesmiddelen is daarom hard nodig, vindt Cuppen. ‘Onze huidige kennis schiet nog tekort voor het vinden van een werkende, gepersonaliseerde behandeling voor kanker voor iedere patiënt. We vinden nu dat een behandeling werkt als we wetenschappelijke studies hebben gedaan, waarbij de uitkomst van het middel beter is dan we daarvoor hadden. Maar dat betekent vaak nog steeds dat het middel voor maar 30 procent van de patiënten werkt, en dat 70 procent van de patiënten wordt overbehandeld.’

‘Onze huidige kennis schiet nog tekort voor het vinden van een werkende, gepersonaliseerde behandeling voor kanker voor iedere patiënt. We vinden nu dat een behandeling werkt als we wetenschappelijke studies hebben gedaan, waarbij de uitkomst van het middel beter is dan we daarvoor hadden.'

Bijwerkingen en kosten

Die overbehandeling veroorzaakt vaak ernstige bijwerkingen, terwijl een arts zijn patiënt juist zo veilig mogelijk wil behandelen. En als de behandelaar een geneesmiddel voorschrijft dat niet werkt, ervaart de patiënt alleen de bijwerkingen. Bovendien zijn deze middelen duur en zorgt onnodig voorschrijven voor kostendruk. Cuppen: ‘Het is in het voordeel van farmaceutische bedrijven dat hun medicijnen worden voorgeschreven aan zoveel mogelijk patiënten. Tegelijkertijd zetten ze daarmee ons zorgsysteem op scherp. Ik vind het goed dat werkende geneesmiddelen tijdig op de markt komen, maar we doen vervolgens niets om overbehandeling terug te dringen en uit te zoeken welke patiënten daadwerkelijk profijt hebben van deze middelen, en welke niet. Dat vind ik onacceptabel.’

Project TANGO

In het project TANGO zoekt een nationaal samenwerkingsverband van wetenschappers naar een oplossing voor deze problemen. De whole genome sequencing die de Hartwig Medical Foundation uitvoert, staat hiervan aan de basis. Ze verzamelt relevante informatie uit het DNA van individuele patiënten, en bouwt aan een database inclusief klinische gegevens van de patiënt. Onderzoekers en behandelaars kunnen zo zoeken naar verbanden, en de effectiviteit van geneesmiddelen verklaren.  Doel is te kunnen voorspellen of iemand wel of niet reageert op een bepaalde soort immuuntherapie. Dat voorkomt bijwerkingen en onnodig voorschrijven van dure geneesmiddelen. Daarnaast brengt TANGO het effect op de kosten voor ons zorgsysteem in kaart, wanneer we systematisch gebruik zouden maken van whole genome sequencing bij deze patiëntengroep.

Alternatief

De database van de Hartwig Medical Foundation bevat informatie van ruim vierduizend kankerpatiënten en is daarmee wereldwijd een unieke bron voor onderzoek. De genetische informatie stelt artsen bovendien in staat om sommige uitbehandelde patiënten alsnog een alternatieve behandelmogelijkheid te bieden, omdat ze vaak aanknopingspunten biedt voor medicatie die voor andere indicaties is geregistreerd. Maar voor veel patiënten van wie DNA-informatie in de database terug is te vinden, is dat te laat. Zij zijn intussen overleden aan de gevolgen van hun ziekte. En dat is schrijnend, zegt Cuppen. ‘Een bredere diagnostiek en andere therapie had hen misschien nog kunnen helpen. De fundamentele kennis van kanker is enorm toegenomen, maar veel van die kennis wacht nog op de ontwikkeling van passende medicijnen.’

Voor het genereren van de sequencingdata werken onderzoekers van de Hartwig Medical Foundation in dit project samen met het Antoni van Leeuwenhoek, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Erasmus Medisch Centrum, Universitair Medisch Centrum Groningen, Amsterdam UMC, Universiteit Twente en CPCT.

Het project TANGO is een van de gehonoreerde projecten uit het ZonMw-onderzoeksprogramma Personalised Medicine met aandachtspunten Zeldzame Ziekten en Oncologie. Initiatiefnemers KWF Kankerbestrijding, Zilveren Kruis en ZonMw zoeken in deze onderzoeksprogramma’s samen uit hoe de ontwikkelingen op het gebied van genome sequencing sneller bij de patiënt terecht kunnen komen.

Meer informatie

Tekst: Koen Scheerders