Twaalf projecten van excellente onderzoeksgroepen zijn gehonoreerd voor een TOP subsidie. Hiermee kunnen zij onderzoekslijnen vernieuwen en nieuwe samenwerkingen aangaan. Zij krijgen maximaal € 675.000,- voor onderzoek dat minimaal 4 en maximaal 5 jaar duurt.

Over TOP

Het oogmerk van de TOP-subsidie is ruimte te creëren voor innovatieve wetenschap van excellente kwaliteit. ZonMw ziet deze open stimulans van de wetenschap als dé innovatiemotor voor de langere termijn.

De laureaten

VISION: Uncovering stem cell-based corneal regeneration using nanotechnology and multimodal imaging, prof. C. (Clemens)A. van Blitterswijk, Maastricht FHML, Regenerative Medicine

Het is onduidelijk hoe stamcellen regeneratieve processen aansturen. De grote vraag is vooral of getransplanteerde stamcellen zelf zorgdragen voor regeneratie, of dat ze lichaamseigen stamcellen activeren die al ter plaatse zijn in het beschadigde weefsel. Volgens de groep van Blitterswijk is het oog een uitstekend model is om dit vraagstuk op te lossen. Het oog is het enige orgaan waarvoor een cellulaire regeneratieve therapie beschikbaar is (Holoclar) en bevat alle belangrijke celtypes die aanwezig zijn in het menselijk lichaam, waardoor de kennis opgedaan in het project vertaald kan
worden naar meer algemene concepten van weefselregeneratie en andere organen.
Zij gaan nanotechnologie genruiken om stamcellen te labelen, waardoor deze gevisualiseerd kunnen worden met behulp van verschillende beeldvormende technieken. Zo kunnen zij het gedrag van getransplanteerde stamcellen op verschillende niveaus observeren. De opgedane kennis zal in de eerste plaats worden gebruikt om de huidige stamceltherapie voor hoornvliesherstel te verbeteren, maar zal zeker ook bijdragen aan het ontwikkelen van nieuwe behandelmethoden voor schade in het oog. Daarnaast zal de opgedane kennis vertaald kunnen worden naar andere organen, waarbij de beeldvormingsmethode ontwikkeld kan worden voor het labelen van andere stamceltypes.

Brain on a dish: development of innovative stem cell technologies for personalized medicine in epilepsy prof. dr. ir. J.H.L.M. (Hans) van Bokhoven, Radboudumc Human Genetics

Een zeer ernstige, op jonge leeftijd relatief veel voorkomende, vorm van epilepsie is het Dravet syndroom. Voor de meeste kinderen met dit syndroom is het niet goed mogelijk om de epileptische aanvallen goed onder controle te krijgen. De trial and error strategie zorgt voor veel bijwerkingen en de terugkomende epileptische aanvallen kunnen de ontwikkeling van het kind ernstig verstoren. Dit heeft een forse impact op zowel het kind als de ouders. Helaas zijn er op dit moment voor deze kinderen nog geen goede ziektemodellen beschikbaar die vooraf kunnen voorspellen of een medicijn een gunstig effect op de aanvallen heeft of niet. In deze studie brengt Van Bokhoven drie teams bij elkaar die experts zijn op het gebied van respectievelijk epilepsie, genetica van epilepsie en ‘op genetica gebaseerde modellen’ van epilepsie. Samen hebben zij de kennis, expertise en infrastructuur om een platform/methode te ontwikkelen die de mogelijkheid biedt om per patiënt de beste behandelmethode te voorspellen. Indien het lukt aanvallen eerder en sneller onder controle te krijgen, zijn minder opnames op kinder-intensive care en andere vormen van intensieve zorg nodig en zal ook de sterfte in deze groep kinderen dalen.

Microtubule-lipid crosstalk during neuronal cytokinesis dr. ir. N.J. (Niels) Galjart, Erasmus MC Celbiologie en Genetica

Ontwikkelingsstoornissen van de hersenen veroorzaken verstandelijke beperking, autisme, epilepsie en cerebrale parese. De oorzaak blijft vaak onbekend, maar erfelijke factoren spelen een belangrijke rol. Over de jaren heeft de onderzoeksgroep van Galjart kennis opgebouwd in het opsporen en analyseren van de genetische oorzaken van ontwikkelingsstoornissen van de hersenschors. De groep heeft een nieuw type erfelijke afwijking gevonden dat bij een aantal families ernstige microcephalie (dit is een afwijking van het centrale zenuwstelsel waarbij de schedelomvang te klein is) veroorzaakt. Het betrokken gen codeert voor een enzym dat in de cel bepaalde vetten omzet. We weten dat dit enzym ook belangrijk is voor de celdeling. Er is echter vrij weinig bekend over de interactie tussen vetstoffen en celdeling. Het nieuwe onderzoek is gericht op het beter begrijpen van de functie van dit enzym in de celdeling en hersenontwikkeling. Hiermee komt het einddoel dichterbij: het verbeteren van de diagnostiek, het bieden van erfelijkheidsadvies en het identificeren van potentiële therapie.

Ethical and Methodological evaluation of knowledge geneRation in cardiology: introducing thE learning health care system as a fundamental new approach - ETHMIRE prof. dr. D.E. Grobbee, UMCU Klinische Epidemiologie

Als alternatief voor de strikte scheiding tussen zorg en onderzoek is een continu lerend systeem voorgesteld waarin onderzoek en zorg zijn geïntegreerd – een zogeheten ‘Learning Healthcare System’ (LHS). Het is een systeem waarin onze zorg dagelijks wordt geëvalueerd, verbeterd en veilig gemaakt. Dit klinkt veelbelovend, maar er zitten ook haken en ogen aan. Want is de continue evaluatie een uitvloeisel van zorg, of is het wetenschappelijk onderzoek? Hoe past dit in de huidige regelgeving rondom wetenschappelijk onderzoek? Als het wordt gezien als uitvloeisel van de dagelijkse zorg, hoe zit het dan met vrijwilligheid van deelname voor de patiënt, en met valkuilen van gebruik van Big Data? Tot nu toe zijn kennis genererende activiteiten in de zorg maar sporadisch of ten dele hervormd tot LHS. In deze studie wil Grobbee deze transformatie bewerkstelligen door ethiek, recht, methodologie en patiëntbetrokkenheid systematisch te integreren met betrekking tot innovaties en dataverzameling in de cardiologie. Dit moet leiden tot voor de patiënt betekenisvolle vernieuwingen in de zorg.

Respiratory health risks from intensive livestock production, risk estimation and prevention prof. dr. D.J.J. (Dick) Heederik, Universiteit Utrecht, Institute for Risk Assessment Sciences

Mensen met COPD (chronic obstructive pulmonary disease) hebben in de nabijheid van kippen- en geitenboerderijen last van geblokkeerde luchtwegen en een verhoogd risico op longontsteking. De oorzaak hiervan is nog niet duidelijk. De hypothese is dat de oorzaak ligt in veranderingen in de compositie en diversiteit van bacteriën en virussen in de ademhalingsstreek door de op boerderijen aanwezige ziekteverwekkers. Door de bacteriën, virussen en andere ziekteverwekkers rondom een boerderij te meten wil de onderzoeksgroep van Heederik een model ontwikkelen om blootstelling voor een hele regio in kaart te brengen en die te relateren aan medische gegevens. Hiermee ontstaat een beter begrip over de relatie tussen boerderij-omgeving en gezondheidseffecten op de ademhaling en de luchtwegen.

Glia in subarachnoid haemorrhage survivors: neuroinflammation cause of cognitive deficits? prof. dr. E.M. (Elly) Hol, UMCU

In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer 1500 mensen een hersenbloeding, doordat een uitstulping van een hersenslagader barst (“subarachnoïdale bloeding”). Ongeveer 30% van de patiënten die de bloeding overleven houdt last van cognitieve stoornissen. Dit betekent dat ze geheugenproblemen hebben, moeite hebben om zich te concentreren en het lastig vinden om meerdere dingen tegelijk te doen. Dit heeft een enorme impact op de patiënten en hun naasten.
In dit onderzoeksproject bundelen neurologen en neurobiologen hun expertise en gaan op zoek naar de oorzaak van deze cognitieve stoornissen. Hun hypothese is dat een subarachnoïdale bloeding een ontstekingsreactie in de hersenen veroorzaakt waardoor verschillende cellen in de hersenen niet meer goed met elkaar kunnen communiceren en er vervolgens cognitieve stoornissen ontstaan.
Met geavanceerde technieken zal de groep van Hol de communicatie tussen de verschillende cellen bestuderen. Ook zal onderzocht worden of de cognitieve stoornissen voorkomen kunnen worden door de ontstekingsreactie te onderdrukken. Met een speciale scan wordt onderzocht of patiënten 3 jaar na de bloeding nog steeds een ontstekingsreactie in de hersenen hebben en of dit samenhangt met het optreden van cognitieve stoornissen. Deze studie zal belangrijke nieuwe aanknopingspunten leveren om de chronische cognitieve stoornissen na een subarachnoïdale bloeding te kunnen behandelen.

Complexome Remodelling in Mitochondrial Disease, prof. dr. M. (Martijn) Huynen, Radboudumc Bioinformatica (CMBI)

Mitochondriën spelen, als de energiecentrales van de cel, een centrale rol in ziekte en
gezondheid. Mutaties in de meer dan 1200 genen die de mitochondriën besturen leiden tot het disfunctioneren van de cel en veroorzaken mitochondriële ziekten. Hoewel deze mutaties allemaal leiden tot een verstoring van de energiehuishouding van de cel, is er een grote variatie in het ziekteverloop tussen patiënten. Bovendien worden niet alle organen in dezelfde mate aangetast. Blijkbaar kunnen sommige patiënten of organen zich beter aanpassen aan de mutaties. Ons onderzoek richt zich op het begrijpen van de moleculaire mechanismen die aan deze variatie ten grondslag liggen. De groep van Huynen richt zich daarbij op de eiwitten en eiwit complexen binnen de mitochondriën. Ze hebben een techniek ontwikkeld, ‘complexome profiling’, die de onderzoeksgroep in staat stelt de complete set van eiwitten en hun interacties met elkaar in het mitochondrion te determineren. Ze zullen deze techniek gebruiken om in kaart brengen hoe de variaties in de aanwezigheid van eiwitten en in hun interacties correleren met de ernst van de ziekte. Met die kennis kunnen ze beter begrijpen waarom sommige organen wel en anderen niet worden aangetast, en waarom het ziekteverloop van mitochondriële aandoeningen zo variabel is. Uiteindelijke hopen ze met deze kennis beter in te kunnen grijpen in de cel om mitochondriële ziektes te genezen.

Clearance of neurotoxic aggregates by autophagy, prof. dr. H.H. (Harm) Kampinga, UMCG, Disciplinegroep Celbiologie Sectie Straling en Stress Celbiologie

Vrijwel alle leeftijdsafhankelijke neurodegeneratieve ziektes, zoals Alzheimer, Parkinson en
Huntington, Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en diverse vormen van Ataxie, worden
gekarakteriseerd door eiwitaggregaten. De aggregaten zorgen voor afsterving van neuronen waardoor deze ziektes ontstaan. Als deze aggregaten geëlimineerd konden worden, zou dat een manier zijn om deze slopende ziektes te genezen of in elk geval te vertragen. Helaas zijn er tot op heden geen behandelingen die deze neurotoxische aggregaten kunnen opruimen.
Autofagie is een proces waarmee cellen grote ongewilde structuren, zoals eiwit aggregaten,
kunnen afbreken. In dit project combineert de groep van Kampinga zijn complementaire kennis en technische expertise om te bestuderen hoe modulatie van autofagie gebruikt kan worden om neurotoxische aggregaten te elimineren. Het doel is om de nodige informatie te verschaffen om nieuwe therapieën te ontwikkelen om de hierboven genoemde ziektes te voorkomen of te behandelen.

Disease mechanisms in vanishing white matter: targets for therapy development prof. dr. M.S. (Marjo) van der Knaap, VUMC Neuroscience Campus

“Vanishing white matter” (VWM) is een genetische ziekte van de witte stof van de hersenen, een zogenaamde leukodystrofie. VWM komt vooral voor bij jonge kinderen en veroorzaakt ernstige handicaps en rolstoel-afhankelijkheid. De ziekte is gevoelig voor stressoren (zoals koorts), die tot acute achteruitgang, coma en overlijden kunnen leiden. Kinderen met VWM kunnen echter ook tientallen jaren leven met een zeer ernstige neurologische handicap. Er is geen behandeling. VWM wordt veroorzaakt door genetische fouten in de factor eIF2B, die daardoor minder goed functioneert. eIF2B speelt in elke cel van het lichaam een cruciale rol in de productie van alle eiwitten en regelt de eiwitproductiesnelheid. Als reactie op stress, zoals koorts, moet de eiwitproductie geremd worden. Deze reactie wordt de ‘geïntegreerde stress response’ (ISR) genoemd. eIF2B is een belangrijke component van de ISR.  Eerder onderzoek van Van der Knaap heeft aangetoond dat zowel astrocyten (steuncellen in de hersenen) als de ISR een centrale rol spelen bij het ontwikkelen van VWM. Het hier voorgestelde onderzoek, heeft als doel om de rol van beide te verduidelijken.

Synapses on high alert in Alzheimer's disease prof. dr. C.N. (Christiaan) Levelt, Netherlands Institute for Neuroscience

Bij de ziekte van Alzheimer hoopt het beta-amyloïd zich geleidelijk op in het ouder wordende brein. Het beta-amyloïd tast de contactplaatsen tussen zenuwcellen, de synapsen, aan. Dit  veroorzaakt geheugen- en concentratieproblemen, die kenmerkend zijn voor de vroege stadia van Alzheimer.
De groep van Levelt heeft ontdekt dat het beta-amyloïd niet alle synapsen aantast, maar de synapsen uitkiest die een bepaald type glutamaatreceptor bevatten (“GluA3”). Een interessant kenmerk van GluA3 is dat het pas actief wordt wanneer het adrenalineniveau stijgt. GluA3 reguleert hierdoor mogelijk de mate van alertheid. Wanneer GluA3 door beta-amyloïd wordt verwijderd uit synapsen zou dit dus tot aandachtsproblemen kunnen leiden. Over GluA3 is echter nog maar weinig bekend; het is niet duidelijk welke synapsen in het brein afhankelijk zijn van GluA3, en hoe het bijdraagt aan het denkvermogen. De groep van Levelt wil achterhalen waar in het zenuwcircuit van de hersenschors GluA3 actief is, en welke synapsen worden aangetast. Dit zal een beter inzicht kunnen verschaffen in hoe de ziekte van Alzheimer ontstaat, en zou belangrijke implicaties kunnen hebben voor de ontwikkeling van een meer gerichte therapie die synapsen kan beschermen tijdens de vroege stadia van Alzheimer.

Characterisation of the immunomodulatory effect of stromal cells in health and disease prof. dr. R.E. (Reina) Mebius, VU medisch centrum Moleculaire Celbiologie en Immunologie

Reumatoïde artritis (ook wel ontstekingsreuma genoemd) is een chronische ontstekingsziekte, waarbij door een ongewenste afweer reactie tegen lichaamseigen eiwitten de ziekte in stand wordt gehouden. De groep van Mebius heeft gevonden dat in de aller vroegste fase tijdens het ontstaan van ontstekingsreuma, er al een geactiveerd afweersysteem in de lymfeklieren is waar te nemen. Dat is zeer relevant, want dit is de plaats waar een afweer reactie gestart wordt. Recentelijk hebben zij gevonden dat in muizen de steuncellen die de lymfeklieren vormen, essentieel zijn voor de onderdrukking van afweerreacties tegen lichaamseigen eiwitten.  In dit project wordt onderzocht of inderdaad de lymfeklier steuncellen van patiënten met ontstekingsreuma, en van personen met een verhoogd risico, afwijkend zijn wanneer we deze vergelijken met gezonde individuen. Tevens zal de groep van Mebius het mechanisme waarmee deze steuncellen de afweer reactie onderdrukken bestuderen. Door meer inzicht in dit proces te krijgen hopen ze met het onderzoek uiteindelijk nieuwe medicaties te kunnen ontwikkelen die verdere ziekte-ontwikkeling kunnen voorkomen.

Identification of molecular regulatory pathways for specification and maturation of human cardiac subtypes prof. dr. P.C.J.J. (Robert) Passier, Universiteit Twente Faculteit der Technische Natuurwetenschappen   

Humane pluripotente stamcellen (hPSC) kunnen van lichaamscellen (zoals huid, bloed, urine) van patiënten gegenereerd worden en hebben de capaciteit om alle celtypen van het lichaam te maken, inclusief hartspiercellen. Deze van hPSC-afkomstige hartspiercellen (hPSC-CMs) worden in toenemende mate met succes gebruikt voor het bestuderen van hart- en vaatziekten en het testen van medicijnen. Dit is van groot belang aangezien hart- en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak wereldwijd is. Patiënt-specifieke hPSC-CMs vertonen vaak kenmerken die de ziekte van de patiënt betrouwbaar weergeven.  Echter, er zijn ook tekortkomingen aan het gebruik van hPSC-afkomstige
celtypen, waarvan hun relatieve onrijpe fenotype één van de belangrijkste is. Dit kan het
bestuderen van bepaalde aspecten van een ziekte beperken. De groep van Passier wil de moleculaire mechanismen en signaalsystemen die verantwoordelijk zijn voor de progressie van precursor hartcellen naar volwassen hartspiercellen (maturatie) bestuderen en begrijpen, zodat ze hPSC-CMs uiteindelijk naar een volwassen fenotype kunnen leiden. 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website