Nederlandse klinisch genetici werken samen om een genetische spoedtest te ontwikkelen voor kinderen met een vermoeden op een genetische aandoening. Met een eerdere diagnose kunnen zij eerder een behandeling krijgen en zich op een passende manier blijven ontwikkelen. Een belangrijke stap, stellen Wendy van Zelst en Lisenka Vissers van het Radboudumc. ‘Het is zonde sequencing te blijven zien als laatste redmiddel.’
dr. Lisenka Vissers (l) en dr. Wendy van Zelst
Het in kaart brengen van het genoom, de genetische informatie in ons DNA, gaat steeds sneller. Met sequencing kunnen we soms binnen enkele dagen het complete genoom van een persoon testen op genetische aandoeningen. Dankzij die snelheid kunnen we whole exome sequencing (WES) en whole genome sequencing (WGS) gebruiken als diagnostische test. In het project WGS-first werken Nederlandse klinisch genetici samen om WES en WGS in te zetten als one-size-fits-all-test voor de diagnose van zeldzame genetische aandoeningen bij kinderen.
Van alle duizenden zeldzame aandoeningen heeft 80 procent een genetische oorzaak en driekwart presenteert zich op kinderleeftijd. Dr. Wendy van Zelst, klinisch geneticus bij het Radboudumc: ‘Veel van die aandoeningen leiden tot een heterogeen ziektebeeld, daarom herkent een arts ze niet direct. Om deze patiënten een passende behandeling te kunnen geven is het belangrijk zo snel mogelijk de juiste diagnose te stellen. Genetische diagnostiek kan daarbij een rol spelen.’
Het project richt zich op twee onderzoeksgroepen: kinderen met een verstandelijke beperking of ontwikkelingsachterstand, en kinderen die worden opgenomen op de neonatale intensive care (NICU). Dr. Lisenka Vissers, projectleider en associate professor moleculaire genetica bij het Radboudumc: ‘Bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand zien we uiteenlopende klinische beelden, dus is het zinvol de aandoening te karakteriseren en te diagnosticeren met WGS. Bij pasgeborenen op de NICU wil je de diagnose zo snel mogelijk, zodat je acuut je behandelplan kunt aanpassen. Dat kan met een spoedtest op basis van WES.’
'Bij iedere gediagnosticeerde patiënt willen we aantonen dat onze aanpak eerder een diagnose stelt, maar ook diagnoses opleveren die anders pas later, of zelfs helemaal niet zouden zijn gesteld.’
Ondanks het ontbreken van een spoedtest voor beide onderzoeksgroepen, profiteren patiënten op verschillende gebieden van een eerdere diagnose. Vaak is die nodig voor ondersteuning, zoals bijzonder onderwijs en hulpmiddelen. Dat geeft meer zekerheid en rust in het gezin, en vergroot de kans voor het kind zich op een passende manier te ontwikkelen. Bovendien kan een diagnose bij een ontwikkelingsachterstand meer zicht geven op de prognose. Dat is van belang voor de ouders. Van Zelst: ‘Een prognose draagt bij aan de keus of een kind thuis kan blijven wonen, en of ouders professionele begeleiding willen. En als je weet of de aandoening erfelijk is, kun je beter besluiten nemen over gezinsplanning.’
Ook de zorgverlener profiteert van sequencing bij het stellen van een diagnose. Van Zelst: ‘Je weet welke specialismen nodig zijn om de patiënt optimaal te behandelen. Dat is belangrijk op de NICU: je moet jezelf afvragen of je wel moet opereren als een kind met een ernstige genetische aandoening een slechte prognose heeft. Voorkomen is ook een vorm van behandelen.’ Anderzijds geeft een test zonder uitsluitsel ook informatie. ‘Als we geen genetische defecten kunnen aantonen, sluiten we toch aandoeningen uit. Dat kan ons doen besluiten een operatie juist wél te doen.’
Het accent van WGS-first verschoof gaandeweg van werkzaamheid naar doelmatigheid. Vissers: ‘De innovaties in de genetica gaan zo verschrikkelijk snel. In eerste instantie wilden we patiënten willekeurig diagnosticeren via óf het standaardtraject óf via sequencing. Maar toen bleek dat we met WES 30 procent van de aandoeningen op de NICU konden diagnosticeren en met alle andere tests slechts 10 procent, werd het én-én. We zijn op een positieve manier ingehaald door de tijd.’ Patiënten in het project krijgen nu beide trajecten voorgeschoteld: de diagnostische standaardtests, én sequencing. Vissers: ‘Die aanpak maakt de patiënten hun eigen controlegroep. Zo tonen we aan dat het zonde is sequencing als laatste redmiddel te zien. Bij iedere gediagnosticeerde patiënt willen we aantonen dat onze aanpak eerder een diagnose stelt, maar ook diagnoses opleveren die anders pas later, of zelfs helemaal niet zouden zijn gesteld.’
De eerste resultaten van het WGS-first-project laten niet lang op zich wachten. Vooral in de NICU’s kost het weinig tijd de spoedtest te implementeren, omdat het verschil tussen de kans op diagnose met de standaardtests en WES zo groot is. Mede daardoor werken al vijf van de acht Nederlandse NICU’s mee aan het project. Dat is lastiger bij de andere patiëntengroep. Vissers: ‘Bij patiënten met ontwikkelingsstoornissen is de test nog niet zo ver ontwikkeld en is er nog geen spoedtest beschikbaar. Het arsenaal aan huidige tests is waarschijnlijk net zo goed als WGS, dus de te behalen winst is minder groot. Ik denk dat we hier meer moeten kijken naar de kosteneffectiviteit en doelmatigheid, omdat WGS alle andere standaardtests vervangt. Je bent dus met één test klaar.’
Die kijk op doelmatigheid is een van de vernieuwende kenmerken van WGS-first. Vissers: ‘We vereenvoudigen het diagnostische traject: het eerder en kostenefficiënt stellen van een diagnose. Veel artsen zien WGS nog niet als een volwaardige diagnostische test. Ze doen eerst test A t/m E, en als dat niets oplevert doen ze WGS. Wij zeggen: doe eerst WGS, want de kans dat dat een diagnose oplevert is groter dan alle andere tests samen.’ Van Zelst herkent die blik van artsen op WGS. ‘Voor de meeste neonatologen is het gebruikelijk een genetische test in een later stadium te doen. Met WGS kunnen ze de uitslag direct meewegen met de behandeling. Die omslag heeft tijd nodig.’
Vissers denkt dat de landelijke samenwerking in Nederland de ontwikkeling van WGS kan helpen. Alle acht klinisch genetische centra zijn bij het project betrokken, en PhD-studenten op het project worden landelijk begeleid. Vissers: ‘Het verenigen van clinici, laboratoriumspecialisten en onderzoekers in één project: die aanpak is typisch Nederlands. Technische innovatie gaat hier naadloos over in patiëntenzorg. We moeten het gewoon gaan doen met zijn allen: ogen dicht en springen. In de wetenschap dat we alleen nog moeten aantonen hoe goed het werkt.’
Tekst: Koen Scheerders
Het project WGS-first wordt gefinancierd door het Onderzoeksprogramma Personalised Medicine. In dit programma zoeken initiatiefnemers KWF Kankerbestrijding, Zilveren Kruis en ZonMw samen uit hoe de razendsnelle ontwikkelingen op het terrein van next generation genome sequencing sneller bij de patiënt terecht kunnen komen. Speerpunten zijn kanker en zeldzame ziekten. WGS-first wordt medegefinancierd door het ZonMw-programma DoelmatigheidsOnderzoek.