De opname van medicijnen in het lichaam verandert tijdens de eerste levensjaren. Hoe precies is nog amper bekend, alleen al door praktische en ethische bezwaren rond geneesmiddelenonderzoek bij kinderen. Met een innovatieve studie met zogeheten microdoseringen wist Saskia de Wildt toch kennis te vergaren. Met haar resultaten kunnen doseringen beter afgestemd worden op jonge kinderen.

prof. dr. Saskia de Wildt, hoogleraar klinische farmacologie en kinderintensivist (Radboudumc)

Wat is precies het probleem bij het toedienen van geneesmiddelen aan kinderen?

Saskia de Wildt: ‘Bij het adequaat doseren van medicijnen bij kinderen moet je rekening houden met leeftijdsafhankelijke veranderingen in de opname en afbraak van geneesmiddelen. De meeste van die veranderingen vinden plaats tussen 0 en 6 jaar. Het probleem is dat we niet goed weten hoe die opname en afbraak in de darmen van kinderen plaatsvindt, en wat de verschillen zijn per leeftijdsgroep. Dus weten we ook niet hoeveel van de werkzame stof van een medicijn uiteindelijk in hun bloed terechtkomt.’

Hoe komt het dat we dit allemaal niet weten?

‘Geneesmiddelenonderzoek wordt vooral uitgevoerd bij volwassenen. Er zijn ethische en praktische problemen om dezelfde soort studies te doen bij kinderen. Wat we inmiddels wél weten is dat kinderen geen kleine volwassenen zijn. Je bent er dus niet met het simpelweg omrekenen van een bepaalde dosis naar het lichaamsgewicht van een kind. Het is zaak om de onderliggende mechanismen van kinderen te achterhalen. We zijn in ons vakgebied, de kinderfarmacologie, aan het pionieren om hiervoor een soort virtuele kinderen te maken, dus computermodellen waarmee je kinderdoseringen op maat kunt bepalen. Door steeds meer data in dat model te stoppen, kunnen we dit steeds preciezer doen waardoor kinderen een beter werkzame en vellige dosis krijgen.

Wat heeft uw studie daaraan bijgedragen?

‘We hebben na toestemming van ouders bij 95 kinderen op de intensive care via de mond een zeer zwak radioactief gelabelde microdosis paracetamol of midazolam – een rustgevend middel – gegeven. Het ging om kinderen die deze middelen al via een infuus kregen. De dosis via de mond was maar een miljoenste deel daarvan, uitsluitend bedoeld om te kunnen volgen wat ermee gebeurt in darmen en lever. Door de radioactieve labeling – die overigens volstrekt ongevaarlijk was, met nog geen 10 procent van de straling van een longfoto – konden we heel precies achterhalen wat er met de stof gebeurde. En wat de bijdrage van darmen en lever was in de omzetting van de stof.’

Heeft u nog hobbels moeten nemen, bijvoorbeeld rond de inclusie van kinderen?

‘Het interessante was dat de beroepsgenoten nog de meeste problemen hadden met de aanpak. Terwijl de medisch-ethische toetsingscommissie geen bezwaar had. En ook de ouders wilden graag toestemming geven, nadat we ze goed het belang van het onderzoek hadden uitgelegd en ook hoe het zat met die labeling.’

'We zijn aan het pionieren om een soort virtuele kinderen te maken; computermodellen waarmee je kinderdoseringen op maat kunt bepalen.'

Wat heeft de studie opgeleverd?

‘We hebben allereerst ontdekt dat de onderzoeksmethode goed werkt. Zelfs met die microdosis van één miljoenste deel konden we de stof heel goed volgen. Nu hebben we er dus weer een paar puzzelstukjes bij. Verder weten we nu dat de omzetting inderdaad met de leeftijd verandert en dat er binnen de leeftijdsgroep van 0-6 ook per jaar – of soms zelfs over een paar maanden – een ander soort afbraakproducten te zien is. Dat geldt in elk geval voor paracetamol. Bij midazolam was het leeftijdsverschil minder duidelijk, maar dat kan ook te maken hebben met de ernst van de medische toestand van de kinderen die dit middel krijgen. Nader onderzoek is nodig om ook daar de juiste puzzelstukjes te vinden.’

Wat heeft de kindergeneeskunde aan deze resultaten?

‘Onze onderzoeksmethode is veilig en met minimale belasting uitvoerbaar bij kinderen. Door op deze manier het effect van leeftijd te onderzoeken bij verschillende medicijnen, kunnen we uiteindelijk komen tot betere doseeradviezen bij kinderen.’

Wat zijn de volgende uitdagingen?

‘We hebben met deze studie mooi pionierswerk kunnen doen. Maar er is nog veel werk aan de winkel. Paracetamol is een voorbeeldmiddel en met de gegevens uit onze studie kunnen we verder werken aan de 'virtuele kinderen'. Daarnaast gaan we ook in het lab in weefsels kijken, bijvoorbeeld door in biopten te bestuderen hoe geneesmiddelen door de darmen van kinderen worden opgenomen. En een van onze promovendi is nu bezig met labonderzoek met hersenvocht van kinderen, om de opname van geneesmiddelen in de hersenen te onderzoeken. Er is wereldwijd een vrij kleine groep mensen bezig met wat ook wel microtracing heet. Mede door deze studie hebben we Nederland nog steviger op de kaart kunnen zetten. We zijn nu wel hét land met klinisch heel relevante ervaring met kinderstudies rond geneesmiddelen.’

Prof. dr. Saskia de Wildt is kinderarts-intensivist en hoogleraar Klinische farmacologie in het Radboudumc. Daarnaast is zij kinderarts-klinisch farmacoloog in het Erasmus MC. Haar GGG-project ‘Pediatric microdosing: elucidating age-related changes in oral absorption to guide dosing of new formulations’ (ZonMw-nummer 113202007) was onderdeel van het deelprogramma Priority Medicines Kinderen.

Meer informatie

Tekst: Marc van Bijsterveldt

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website